既往研究已经显示，对于新确诊的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者，与化疗相比，帕博利珠单抗可改善无进展生存期。2022年5月，《Lancet Oncol》上呈现了KEYNOTE-177研究的最终总生存期分析。结果显示，两组总生存期无显著性差异。

背景：既往研究已经显示，对于新确诊的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌患者，与化疗相比，帕博利珠单抗可改善无进展生存期。但是，对该患者队列总生存期的效果，仍是未知。这里，呈现了KEYNOTE-177研究的最终总生存期分析。

方法：该随机开放标签3期研究，在23个国家的193个学术医疗中心和医院进行。患者入组标准为，≥18岁，东部肿瘤协作组体力状态为0或1，既往未经治，患有微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌。使用交互式语音响应系统或集成网络响应系统，以区组为4，按照1:1的比例，将患者随机分配至每3周静脉帕博利珠单抗200mg或由研究者选择化疗方案mFOLFOX6（第1天奥沙利铂85mg/m²，第1天亚叶酸400mg/m²，第1天推注氟尿嘧啶400mg/m²，之后是第1~2天每天连续输注1200mg/m²共2天）或FOLFIRI（第1天伊立替康180mg/²，第1天亚叶酸400mg/m²，第1天推注氟尿嘧啶400mg/m²，之后是第1~2天每天连续输注1200mg/m²共2天），联合或不联合静脉贝伐单抗5mg/kg，每两周一次，或静脉西妥昔单抗（第一次400mg/m²，之后剂量为250mg/m²），每周一次。接受化疗的患者进展后，可交叉至帕博利珠单抗直至35个治疗周期。首要复合终点为意向治疗人群中的总生存期和无进展生存期。

结果：2016年2月11日~2018年2月19日，入组了852名患者，其中的307人（36%）随机分配至帕博利珠单抗组（153人）或化疗组（154人）。93人（60%）从化疗交叉至抗PD-1或抗PD-L1治疗（58人交叉至帕博利珠单抗，37人交叉至研究外治疗）。最终分析时[中位随访44.5个月（IQR，39.7~49.8）]，帕博利珠单抗的中位总生存期未达到（NR；95% CI，49.2~NR），化疗的中位总生存期为36.7个月（27.6~NR）（HR，0.74；95% CI，0.53~1.03；P=0.036）。由于未达到预先设定的α=0.05的统计学显著性，因此未证实帕博利珠单抗在总生存期比化疗上的优势。该更新分析中，帕博利珠单抗组和化疗组的中位无进展生存期分别为16.5个月（5.4~38.1）和8.2个月（6.1~10.2）（HR，0.59；0.45~0.79）。帕博利珠单抗组和化疗组分别有33/153人（22%）和95/143人（66%）发生3级或以上治疗相关不良事件。常见的因帕博利珠单抗造成的3级或以上治疗相关不良事件为丙氨酸转氨酶升高、结肠炎、腹泻和疲劳，每个事件有3人发生（2%），归因于化疗的常见的3级或以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞计数降低[24人（17%）]、中性粒细胞减少症[22人（15%）]、腹泻[14人（10%）]、疲劳[13人（9%）]。帕博利珠单抗组和化疗组分别有25人（16%）和41人（29%）发生治疗相关的严重不良事件。帕博利珠单抗组未发生因用药造成死亡，化疗组发生1例因造成肠穿孔而死亡。

结论：该更新分析中，虽然与化疗相比，帕博利珠单抗继续表现出持久的抗肿瘤活性，且治疗相关不良事件更少，但两组总生存期无显著差异。这些结果支持帕博利珠单抗可作为微卫星高度不稳定或错配修复缺陷转移性结直肠癌的有效一线治疗。

（选题审校：吴紫阳 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670
Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35427471/