随着乳腺癌诊疗水平的提高，多数患者逐渐以一种慢性病的模式长期生存。然而，治疗药物的潜在心血管毒性，成为一大隐患。接受蒽环类药物和曲妥珠单抗的患者，高达10%死于心脏毒性。

2022年7月，发表在《Eur Heart J》的一项Meta分析发现，BBs和ACEI/ARBs能减缓曲妥珠单抗和蒽环类导致的左室射血分数（LVEF）降低。

蒽环类+曲妥珠单抗让乳腺癌患者获益 却也连累了心脏

对于乳腺癌患者，除了手术和放疗外，推荐全身化疗和免疫治疗，包括蒽环类药物和曲妥珠单抗，以根除残留肿瘤细胞。蒽环类药物和曲妥珠单抗可产生脱靶效应，例如对心脏功能产生负面影响。表达人表皮生长因子受体2（HER2）的乳腺癌患者，通常会序贯接受蒽环类药物和曲妥珠单抗。临床实践中已经发现，曲妥珠单抗和蒽环类药物对左室收缩功能具有不利影响，包括LVEF降低。

为了预防心脏毒性，会同时给药射血分数降低心衰的循证治疗与含蒽环类药物和曲妥珠单抗的抗癌治疗。迄今为止，蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗乳腺癌相关心脏毒性的系统评价，很少有对评估清晰vs模糊交感神经和/或肾素-血管紧张素系统阻断的随机对照研究的荟萃分析，尽管现有研究参与者人数较少。。

最新Meta分析：BBs和ACEI/ARBs可减缓LVEF下降

发表在《Eur Heart J》的该项研究，对β受体阻滞剂（BBs）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对曲妥珠单抗或蒽环类相关心脏毒性影响的随机对照研究，进行了荟萃分析。

主要分析BBs和ACEI/ARB对曲妥珠单抗或蒽环类药物治疗患者左室射血分数的影响。次要分析BBs或ACEI/ARB对曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗患者左室射血分数的影响。

使用关键词“ARB、ACEIs、BBs、蒽环类药物、曲妥珠单抗和乳腺癌”，在PubMed、Embase和CENTRAL数据库中检索截至2021年3月31日的随机对照研究。对这些随机对照试验进行Meta分析，以估计随访期间干预组和安慰剂组LVEF的平均差异（MD）。

共纳入9项随机对照试验（n=1362）。所有患者均为女性。

在曲妥珠单抗和蒽环类药物治疗期间，BBs和ACEI/ARBs可减缓LVEF的下降[MD：2.4；95%置信区间（CI）：0.3～4.2，MD：1.5；95% CI：-0.6～3.7]。

与安慰剂组相比，曲妥珠单抗组接受BB或ACEI/ARB的患者LVEF显著较高（MD：2.3；95% CI：0.0～4.6），但蒽环类药物并非如此（MD：1.9；95% CI：-0.5～4.2）。

因此，与安慰剂相比，BBs和ACEI/ARB均与曲妥珠单抗和含蒽环类药物方案治疗患者LVEF保留有关，这表明两者都是有益的。

联用时谨慎ACEI/ARB和BBs的血流动力学副作用

该项针对9项随机对照试验进行的Meta分析显示，与安慰剂相比，在乳腺癌患者接受蒽环类药物和曲妥珠单抗期间，ACEI/ARBs和BBs对LVEF具有保护作用。

该分析中的问题是，随机对照试验（RCT）中乳腺癌辅助治疗的种类繁多，如蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗前后的放疗和心脏毒性药物。此外，ACEI/ARBs和BBs导致低血压、疲劳和眩晕的血流动力学副作用。

该分析证实了ACEI/ARBs和BBs具有减缓LVEF降低的有益作用。对于蒽环类药物和曲妥珠单抗诱导的心脏毒性，ACEI/ARBs和BBs对LVEF的保护作用，在观察性数据中得到了再现。接受蒽环类药物和曲妥珠单抗的患者，高达10%死于心脏毒性。动物模型实验研究也证明，对于暴露潜在心脏毒性乳腺癌治疗过程中，ACEI/ARBs和BBs保留LVEF的有效性。一项对化疗癌症患者进行神经激素治疗的荟萃分析，也有类似发现。这说明，在乳腺癌化疗和生物治疗期间，用包括ACEI/ARB和BBs在内的预防性治疗来保留LVEF，似乎可行。

次要结局区分了蒽环类和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌妇女，而未区分预防药物的类型，发现了与主要结局相似的LVEF保留效果。

虽然ACEI/ARB和BBs可与蒽环类和曲妥珠单抗一起使用，但最佳剂量仍然未知。纳入的随机对照试验中的预防治疗所用药物剂量，往往低于射血分数降低心衰（HFrEF）治疗的目标剂量，表明未达到滴定剂量。这表明，低于HFrEF指南建议的药物剂量，可以用于乳腺癌患者保留LVEF。ACEI/ARB和BBs的最佳组合为何，仍然未知。

ACEI/ARB和BBs与与蒽环类药物和曲妥珠单抗联合用药时应谨慎。例如，乳腺癌治疗引起的恶心和发热，可能因预防药物引起的低血压而加剧，甚至可能导致肾功能损害。为了避免这种血流动力学副作用，通常建议在发病期间暂停ACEI/ARB和BBs。作为一种独立的药理介质，即使在无心血管疾病的患者中，ACEI/ARB和BBs也不应引起血流动力学失衡。随机对照研究中，与传统HFrEF治疗剂量相比，较低剂量也降低了副作用风险。

2016 ESC关于癌症治疗和心脏毒性的立场文件指出，预防性心衰治疗应限于ACEI/ARB和BBs；需要进一步研究以确定其他HF药物的可行性。目前，PRADA II研究正在对此进行考察。

总之，在接受曲妥珠单抗和/或蒽环类辅助治疗的乳腺癌患者中，与安慰剂相比，BBs能显著且更有效地保留LVEF，而非ACEI/ARB。尽管效应大小存在异质性，但仅发现LVEF与干预药物存在正相关。因此，该研究结果可能建议，乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗和/或蒽环类治疗期间，处方ACEI/ARB或BBs。从长期来看，ACEI/ARB和BBs中度保留LVEF（最大2.4%）意味着什么么，还有待观察。

（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J. 2022 Jul 14;43(27):2562-2569.
A systematic review and meta-analysis of beta-blockers and renin-angiotensin system inhibitors for preventing left ventricular dysfunction due to anthracyclines or trastuzumab in patients with breast cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34951629/