他莫昔芬是辅助治疗乳腺癌内分泌的标准疗法之一。然而，他莫昔芬的生存结局是高度可变的。endoxifen是他莫昔芬的代谢物，效力比他莫昔芬高30～100倍，并被CYP2D6酶生物激活，被认为是他莫昔芬代谢相关度最高的代谢物。2024年7月，发表在Clin Pharmacol Ther的一篇文章，进行了一项全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），旨在确定在接受他莫昔芬治疗的早期乳腺癌患者中与endoxifen血清浓度水平和临床结局相关的遗传多态性。

对CYPTAM研究（NTR1509/PMID：30120701）中的608名女性进行了一项全基因组关联研究（GWAS）。生殖系DNA、临床和生存特征都很容易获取。采用Infinium Global Screening Array（686082个标记）进行基因分型，并利用1000个基因组进行单核苷酸多态性（SNP）推断。

他莫昔芬治疗期间的无复发生存率（relapse-free survival during tamoxifen，RFSt）被定义为主要临床结局。endoxifen血清浓度作为连续变量进行分析。

多个遗传变异达到全基因组显著性（P值≤5×10-8）。根据endoxifen浓度分析鉴定出430个变异，位于TCF20和WBP2NL基因（22号染色体），与CYP2D6变异存在强烈的连锁不平衡。

在RFSt分析中，鉴定出多个SNP（LPP基因:rs77693286，HR 18.3，95% CI：15.2～21.1；rs6790761，OR 18.2，95% CI：15.5～21.1）。

endoxifen浓度与含有CYP2D6基因的22号染色体密切相关。

知识来源
[1]Sanchez-Spitman AB, Böhringer S, Dezentjé VO, et al. A Genome-Wide Association Study of Endoxifen Serum Concentrations and Adjuvant Tamoxifen Efficacy in Early-Stage Breast Cancer Patients[J]. Clin Pharmacol Ther. 2024 Jul;116(1):155-164.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38501904/DOI: 10.1002/cpt.3255.