题目：对伏立康唑的口服和静注的推荐剂量的疗效和安全性提出质疑：侵袭性真菌感染的成年患者的群体药代动力学分析（Challenging Recommended Oral and Intravenous Voriconazole Doses for Improved Efficacy and Safety: Population Pharmacokinetics–Based Analysis of Adult Patients With Invasive Fungal Infections）

背景：伏立康唑的口服推荐剂量（VRC）低于静脉剂量。由于血药浓度能影响治疗的有效性和安全性，优化个性化用药可能改善预后。

方法：本研究开展了一项群体药代动力学分析（NONMEM），对505个血药浓度进行检测，包括55名接受伏立康唑推荐剂量的侵袭性真菌病的患者。

结果：一室模型的一级吸收和清除能很好的拟合数据。伏立康唑清除率是5.2 L/h，分布体积是92 L，吸收速率常数是1.1 hour−1，而口服生物利用度是0.63。严重的胆汁淤积降低伏立康唑清除率达52%。患者之间的清除率（变异系数（CV），40%）和生物利用度（CV 84%）存在较大的变异性，而且生物利用度存在时间效应变异（CV，93%）。55名患者中，有12名患者（22%）对治疗无反应，而5名患者（9%）出现3级神经毒性。逻辑多元回归分析显示在1.5 mg/L（>85%反应概率）至4.5 mg/L（<15%神经毒性概率）的治疗范围内伏立康唑谷浓度与反应或神经毒性概率之间存在独立相关。基于群体模拟，推荐每日两次口服200 mg或静脉300 mg的方案预测达到1.5 mg/L的概率分别是49%和87%，达到4.5 mg/L的概率分别是8%和37%。当每日两次口服剂量为300-400 mg和每日两次静脉剂量为200-300 mg时，口服方案和静脉方案达到目标浓度下限的预测概率分别是68%–78%和70%–87%，达到目标浓度上线的预测概率分别是19%–29%和18%–37%。

结论：口服伏立康唑剂量高于静脉剂量，随后根据血药浓度监测、通过最大化治疗反应概率和最小化神经毒性概率来提高达到的治疗目标，进行个性化调整。这些结论对伏立康唑推荐剂量提出质疑。

（选题审校： 栾嵘 北京大学第三医院药剂科）

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。

相关链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22610925