题目：胎儿抗癫痫药暴露和6岁认知结局（NEAD研究）：一项前瞻性观察研究（Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years （NEAD study）: a prospective observational study）

背景：很多孕龄妇女可能服用抗癫痫药，但是不确定胎儿期暴露于抗癫痫药物对认知的影响。我们旨在评估常使用抗癫痫药对儿童到6岁时认知结局的影响。

方法：在这个前瞻性观察性评估者盲的多中心研究中，我们自1999年10月至2004年2月在英国和美国的25个癫痫中心纳入单药（卡马西平、拉莫三嗪、苯妥因或丙戊酸）抗癫痫治疗的癫痫孕妇。我们的主要结局是所有孩子6岁时的智商（IQ），以线性回归进行评估，校正了母亲的IQ、抗癫痫药物类型、标准化剂量、妊娠生育年龄和围生期应用叶酸 。我们也评估了多个认知领域，并比较了较小年龄的结局。本研究在ClinicalTrials.gov的注册号为NCT00021866。

结果：我们在主要分析中纳入了305位母亲和311位儿童（其中6对双胞胎）。224位儿童完成了6年随访（6年完整随访样本）。对所有儿童的多变量分析显示：丙戊酸暴露组6岁时的IQ（平均97，95% 置信区间[CI]，94—101）低于卡马西平组（105，102—108；P=0.0015）、拉莫三嗪组（108，105—110；P=0.0003）和苯妥因组（108，104—112；P=0.0006）。暴露于丙戊酸的儿童在语言能力项目和记忆能力项目上不及暴露于其他抗癫痫药的儿童，非语言项目和执行功能项目不及暴露于拉莫三嗪的儿童（不劣于卡马西平和苯妥因暴露儿童）。大剂量丙戊酸与以下项目负相关：IQ（r=-0.56，P＜0.0001），口头表达能力（r=-0.40，P=0.0045）、非语言能力（r=-0.42，P=0.0028）、记忆能力（r=-0.30，P=0.0434）和执行功能（r=-0.42，P=0.0004），而其他抗癫痫药物则不存在这种负相关关系。6岁的IQ与较早年龄的IQ相关，暴露于抗癫痫药物（任意一种）孩子的IQ随年龄逐渐改善。相较正常儿童（187位中有173位[93%]），本研究中总体右利手比例（215位中的185[86%]，P=0.0404）较低、拉莫三嗪组右利手比例（71位中有59位[83%]；P=0.0287）和丙戊酸组右利手比例（40位中有38位[79%]；P=0.0089）也较低。本研究中，研究对象总体上语言能力不如非语言能力，拉莫三嗪组和丙戊酸组也是如此。围产期暴露于叶酸的儿童，其平均IQ（108，95% CI 106-111）高于非暴露儿童（101，98-104；P=0.0009）。

结论：胎儿丙戊酸暴露与6岁时多领域认知功能下降存在剂量依赖的相关性。降低的右手能力和口语（对比非口语）能力可能是由于抗癫痫药物暴露诱导脑侧边化改变。围妊娠期期叶酸与IQ的正相关与近期的其他研究结果相一致。

（选题审校： 闫盈盈 北京大学第三医院药剂科）

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。

相关链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23352199