渐冻症，医学上称为肌萎缩侧索硬化症（ALS），是一种危及生命的疾病，其特征是运动神经元进行性丧失，且治疗选择有限，治疗面临着诸多困境。

近日，发表在The Lancet的一项研究，调查了低剂量白细胞介素-2（IL-2_LD）能否改善ALS患者的生存期和功能。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。研究对象为未接受过利鲁唑治疗的男性和女性患者，其为可能、实验室支持的可能、很可能或确诊ALS（修订版El Escorial标准），年龄在18～76岁，症状持续时间不超过24个月，且慢肺活量≥70%。在随机分组前，患者需接受为期12～18周仅使用利鲁唑的导入期治疗，之后按1:1的比例，随机分配至IL-2_LD（200万国际单位）组或安慰剂组，每日皮下注射，连续5天，每28天为一个周期，持续18个月。

主要终点指标为640天（21个月）时的生存率。次要结局指标包括安全性、ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分，以及生物标志物测量，包括调节性T细胞（Tregs）、脑脊液磷酸化神经丝重链（CSF-pNFH）以及血浆和脑脊液趋化因子配体2（CCL2）。对于主要终点分析，采用未调整的log-rank检验和基于预定义预后协变量调整的Cox模型分析，以控制疾病和治疗反应的异质性。该研究在意向治疗（ITT）人群（包括所有随机分配的参与者）中，有80%的效力通过log-rank检验检测到死亡风险减半。

2017年6月19日—2019年10月16日，共筛选了304名参与者，其中220名（72%）在接受12～18周的利鲁唑导入期治疗后符合所有随机分配标准。参与者中，男性136名（62%），女性84名（38%）。在220名随机分配的参与者中，有25名（11%）根据El Escorial标准被定义为可能患有ALS。截至截止日期，无参与者失访，所有220名随机分配的患者均被记录为已死亡（90名，41%）或仍存活（130名，59%），因此，所有参与者均被纳入ITT人群和安全性分析人群。

主要终点未调整分析显示，IL-2_LD使死亡风险降低了19%（风险比，0.81[95% CI 0.54～1.22]，p=0.33），未达到预期的死亡风险减半。然而，基于随机分配时测量的预后协变量对主要终点进行调整的分析显示，IL-2_LD显著降低了死亡风险（0.32[0.14～0.73]，p=0.007），且治疗与CSF-pNFH之间存在显著的交互作用（1.0003[1.0001～1.0005]，p=0.001）。

IL-2_LD安全性良好，且在所有时间点均显著增加了Tregs并降低了血浆CCL2水平。根据随机分配时测量的CSF-pNFH水平进行分层分析显示，在CSF-pNFH水平较低（750～3700 pg/mL，占人群的70%）的患者中，IL-2_LD与死亡风险显著降低48%相关（0.52[0.30～0.89]，p=0.016）；而在CSF-pNFH水平较高（>3700 pg/mL，占人群的21%）的患者中，差异无统计学意义（1.37[0.68～ 2.75]，p=0.38）。

按照该治疗方案，在未调整的主要终点分析中，IL-2_LD使死亡率降低，但结果不具显著性。然而，主要终点未调整分析和调整分析结果的差异，强调了在ALS随机对照试验中控制疾病异质性的重要性。在CSF-pNFH水平较低的试验人群中，IL-2_LD治疗使死亡风险降低，这一结果需要进一步研究该疗法在ALS中的潜在获益。

（环球医学编辑：常路）

参考资料：
Efficacy and safety of low-dose IL-2 as an add-on therapy to riluzole (MIROCALS): a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00262-4/fulltext