准确估算患者GFR对疾病诊断及治疗至关重要。2023年6月，发表在《Eur Heart J》的一项研究显示，对于射血分数降低心衰（HFrEF）患者，CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程能更好体现疾病状态下的肾功能水平。肾功能的恶化与心衰的恶化相关，且胱抑素C估算的eGFR更能准确反映这种相关性。

肌酐与胱抑素C估算的eGFR的差异或影响肾病患者死亡率 心衰中是否也如此？

2021年，慢性肾脏疾病流行病学合作组（CKD-EPI）最新公式出炉，新公式在原有血清肌酐这一指标的基础上，纳入了胱抑素C这一新指标。肌酐-胱抑素C方程计算GFR可靠性更高，但在大多数临床情况下，基于肌酐的方程被认为已经足够，且是常规使用的新推荐标准。然而，在HFrEF患者中，这些方程之间推算eGFR的有意义差异可能对使用挽救治疗具有重要意义，对于eGFR＜30 mL/min/1.73 m²的患者，其中一些疗法不推荐使用。

此外，最近有研究表明，使用新纳入胱抑素方程和基于肌酐的方程推算的GFR差异，与慢性肾病患者死亡率的差异相关。与以肌酐为基础的方程相比，以新纳入胱抑素方程推算的GFR较低患者的死亡率显著较高（反之亦然）。心衰是否也会出现这种情况尚不清楚。

HFrEF患者：肌酐-胱抑素C方程能更好体现疾病状态下的肾功能水平

发表在《Eur Heart J》的该项研究，在PARADIGM-HF研究的 HFrEF患者亚群中，比较了CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程（肌酐-胱抑素）vs仅肌酐方程（肌酐）。

根据两公式计算所得eGFR的差值，采用两个方程对患者进行分类：第1组（＜-10 mL/min/1.73 m²，即肌酐-胱抑素比肌酐方程推算低10 mL/min以上），第2组（＞-10和＜10 mL/min/1.73 m²），第3组（＞10 mL/min/1.73 m²，即肌酐-胱抑素比肌酐推算高了10mL/min以上）。

1966例患者被随机分组至胱抑素C和肌酐。中位（四分位数间距）eGFR差异为-0.7 （-6.4～4.8）mL/min/1.73 m²。与肌酐相比，肌酐-胱抑素导致慢性肾病分期的重新分类。总体而言，212例（11%）和355例（18%）患者分别被重新分配到较好和较差的eGFR类别。

与第2组患者相比，第1组患者（肌酐-胱抑素eGFR较低）的死亡率较高，而第3组患者（肌酐-胱抑素eGFR较高）的死亡率较低。

eGFR差值增加（由于与肌酐相比，肌酐-胱抑素组eGFR降低）与生物标志物（包括N末端B型利钠肽原和肌钙蛋白）升高和KCCQ评分的恶化有关。

随着心衰严重程度的增加，方程偏离的原因是肌酐不像胱抑素C那样急剧上升。

CKD-EPI仅肌酐方程可能高估了病情较重患者的GFR。

两种方程推算的eGFR出现偏离 有这几种原因

这项研究有几个关键发现。平均而言，推算的eGFR增加的患者与减少的患者一样多，导致两个方程之间的平均eGFR差异不大。然而，对两个方程之间eGFR差异的进一步分析揭示了与心衰严重程度相关的系统性差异，反映在神经体液活性、尿白蛋白排泄、症状和健康相关生活质量（KCCQ-CSS）的标志物上。

当使用肌酐-胱抑素C方程推算的GFR低于仅使用肌酐方程推算的GFR时，有证据表明，患者的心衰更严重，结局更差；当使用肌酐-胱抑素C方程推算的GFR高于仅使用肌酐方程推算的GFR时，情况正好相反。

随着利钠肽水平和其他生物标志物水平的增加，GFR的推算值的偏离更大，与仅使用肌酐方程相比，使用肌酐-胱抑素C方程推算的GFR逐渐降低。具体而言，在NT-proBNP水平为＞1000 pg/mL的患者中，使用肌酐-胱抑素C方程推算的GFR始终低于仅使用肌酐方程推算的GFR，并且随着NT-proBNP水平的进一步增加，这种差异越来越大。在hsTnT、半乳糖凝集素-3和KCCQ-CSS恶化的患者中也观察到类似的模式，支持肌酐-胱抑素C方程推算的eGFR降低与心衰严重程度增加之间具有相关性。

这两个方程出现偏离的原因是，与胱抑素C相比，在神经体液激活和症状限制较大的患者中，肌酐的上升幅度较小。出现这种情况的原因尚不清楚，有几种可能的解释。血肌酐的水平取决于产生（骨骼肌中肌酸的非酶降解）、肾脏排泄和少量的肾外消除。肾排泄主要反映肾小球滤过和肾小管分泌（占总排泄的10%~20%）。相比之下，胱抑素C在所有有核细胞中产生（即较少依赖肌肉质量），被肾小球自由过滤，并被肾小管主动重吸收，在肾小管中被代谢。随着神经体液活动的增加（KCCQ-CSS恶化），血肌酐和胱抑素C（以及由此产生的eGFR）的稳定差异表明，随着心衰严重程度的增加，肾小管肌酐的分泌可能增加，限制了血肌酐的升高，这种情况发生在更晚期的慢性肾病中。然而，由于心脏和肾脏的相互依赖，可能存在双向相互作用，肾功能下降导致神经体液激活增加，导致心衰恶化。

随着尿白蛋白/肌酐比（UACR）的增加，对GFR的推算也出现了更大的偏离。一种解释是，假设UACR反映肾小球功能障碍，肌酐-胱抑素C方程可以更准确地推算肾损伤较大患者的肾功能。然而，目前尚不清楚为什么HFrEF患者会有内在的肾小球损伤，静脉压升高是肾小球滤过屏障功能障碍和尿白蛋白排泄升高的可能解释。因此，GFR的偏离推算与UACR的增加之间的关联也可能反映了由于心衰的严重程度和肾功能的恶化而导致更严重的充血，而非内在的肾小球损伤。基于肌酐-胱抑素C方程的eGFR较低的患者外周水肿的患病率较高，利尿剂的使用较多，这在一定程度上支持了这一假设。

两个方程推算的GFR差异的另一种可能解释是，随着心衰的恶化，肌肉质量可能减少，肌肉代谢可能发生变化，导致肌酐的产生减少。本研究中患者的KCCQ-CSS较低可能支持这一假设（因为自我报告功能限制较多的患者可能失去了肌肉质量），但研究人员没有观察到eGFR的更大差异，与仅使用肌酐方程相比，使用肌酐-胱抑素C方程推算的GFR逐渐降低，随着对GFR的推算出现偏离，BMI或任何其他人体测量值或老年营养风险指数（数据未显示）下降，表明没有重大的组织损失。这些解释了使用肌酐-胱抑素C和仅肌酐方程的不同eGFR值，前者方程可能是对晚期心衰患者GFR的最准确推算。

总之，随着心衰严重程度的增加，2021 CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程给出的GFR推算值始终低于仅肌酐方程。eGFR差异的扩大与较差的预后相关。单纯肌酐方程可能高估病情较重患者的GFR。这对改善疾病的心衰治疗和非维生素K口服抗凝剂的使用和剂量以及未来随机临床试验的纳入具有重要意义。具体而言，相较于先前试验中使用的基于肌酐、肌酐清除率或仅肌酐eGFR标准，使用2021 CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程，可能被认为符合治疗条件（或更高剂量的治疗）的晚期心衰患者更少。

（选题审校：郭琦 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：近期新英格兰医学杂志刊发了CKD-EPI[2021]公式的更新，新公式包含血肌酐和胱抑素C，最大的特点就是模糊了种族的影响。只有肌酐的公式偏差会大，因为它受生成和排泄的影响，而胱抑素C则不受影响，所以包含胱抑素C的公式可能更佳稳健。目前临床还普遍使用只包含肌酐的公式，2021版可能在不久后纳入临床。）

参考资料：
Eur Heart J. 2023 Jun 25;44(24):2202-2212.
Importance of cystatin C in estimating glomerular filtration rate: the PARADIGM-HF trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37051752/