有必要全面了解肠道微生物代谢以及全身代谢物水平与心血管疾病发生风险之间的相关性。2023年8月，发表在《Eur Heart J》的一项研究绘制了二者之间的图谱，并发现一些代谢产物与主要不良心血管事件（MACE）风险和死亡率相关。

心血管疾病风险与肠道微生物代谢产物

肠道微生物组成和某些微生物代谢物循环水平的变化与多种人类疾病有关，包括心血管疾病（CVD）。在人类和动物模型中进行的机制研究进一步将微生物代谢物与宿主CVD表型的发生或恶化联系起来。这些发现为开发新的治疗方法提供了基础，旨在通过使用益生素和益生菌，和/或通过调节肠道微生物功能代谢输出来恢复微生物群的健康。后一种方法的实例包括肠道微生物酶的非致死抑制（即非抗生素）和隔离或补充选定的肠道微生物代谢物。例如，肠道微生物途径涉及将胆碱转化为三甲胺（TMA），三甲胺- n -氧化物的前体与CVD的发生有关。动物模型研究表明，抑制将胆碱转化为TMA的酶可以抑制动脉粥样硬化的发生，降低血栓形成潜能和肾纤维化，改善心功能，减轻肥胖。肠道细菌胆盐水解酶抑制剂也被用于调节宿主体内的胆汁酸池。据报道，肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶的非致死性靶向抑制增强了宿主体内的抗癌药物疗效。

大量研究表明，肠道微生物群衍生的芳香氨基酸的代谢，可能与心脏代谢疾病相关。例如，最近发现了一种源自苯丙氨酸（Phe）的肠道微生物代谢物：苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）。在临床上和机制上，PAGln都通过肾上腺素能受体信号传导与心血管疾病有关。肠道微生物还将蛋白质芳香氨基酸酪氨酸（Tyr）和色氨酸（Trp）分解为众所周知的尿毒症毒素对甲酚硫酸盐（pCS）和硫酸吲哚酚（IS）的前体。在肾功能受损的受试者中，pCS和IS与心血管死亡率相关，并且据报道在各种体外和体内模型中都会增加血栓形成的概率。此外，虽然横断面研究已经报道了这些尿毒症毒素与颈动脉粥样硬化斑块负担增加的相关性，并且在肾功能相对保留的个体中，经典尿毒症毒素如IS和pCS与无肾功能损害受试者不良心血管事件发生风险的关系尚不清楚。相反，据报道，芳香氨基酸的其他微生物群相关代谢物与心脏代谢疾病风险呈负相关[例如吲哚-3-丙酸（I3PA）和降低糖尿病风险]，或与健康饮食习惯和增加微生物群多样性呈正相关（例如棘皮酸）。

绘制肠道微生物依赖的芳香氨基酸代谢途径和产物尚未在人类中得到全面研究，使用定量稳定同位素稀释方法对众多代谢物进行详细的探索，可提供大多数代谢物的绝对浓度，而不污染结构异构体。如上所述，大多数报告代谢物与疾病风险关联的研究都是横断面和/或定性的（基于非靶向代谢组学），仅报告“相对水平”。大多数此类研究也没有明确区分结构异构体。因此，非靶向代谢组学分析需要单独使用定量方法进行验证。

最新研究：这些代谢产物与MACE风险和死亡率相关

发表在《Eur Heart J》的本研究，旨在确定全身肠道微生物代谢产物水平与心血管疾病风险之间的相关行，以确定肠道微生物途径作为个性化治疗干预的可能靶点。

该研究采用稳定同位素稀释质谱法定量测量芳香氨基酸及其代谢物，在两个具有纵向结局数据的独立队列中检查接受选择性诊断性心脏评估的序贯受试者[美国（n = 4000）和欧盟（n = 833）队列]。

至少部分源自肠道细菌的多种芳香氨基酸衍生代谢物与（3年）MACE风险（心肌梗死、卒中或死亡）和独立于传统危险因素的全因死亡率相关。

与MACE事件和较差生存风险相关的主要肠道微生物衍生代谢物包括：

（1）苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰甘氨酸（源自苯丙氨酸）；
（2）对甲酚（由酪氨酸产生）产生对甲酚硫酸盐和对甲酚葡萄糖醛酸盐；
（3）4-OH-苯乳酸（由酪氨酸生成）生成4-OH-苯甲酸和4-OH-马尿酸盐；
（4）吲哚（由色氨酸生成）吲哚葡萄糖醛酸苷和硫酸酚硫酸盐；
（5）吲哚-3-丙酮酸（由色氨酸生成），产生吲哚-3-乳酸和吲哚-3-乙酰-谷氨酰胺；
（6） 5- OH-吲哚-3-乙酸（由色氨酸生成）。

研究结果为开发新疗法提供路线图

随着越来越多的微生物代谢物被证明与疾病相关的表型有关，人们对调节肠道微生物群落的功能性代谢输出的兴趣日益浓厚，这正在成为治疗多种疾病的潜在治疗方法。

目前的研究和途径分析得出的一些主要结论是，微生物通过氧化途径发酵Phe和Tyr的多种最终产物（PAGln、PAGly、pCS和对甲酚葡萄糖醛酸盐），与人类受试者的MACE和死亡风险有关。有趣的是，这些代谢物中的每一种以前都被证明在体外和体内影响血小板功能和血栓形成潜力。此外，目前的研究观察到的PAGln、pCS和对甲酚葡萄糖醛酸之间的强相关性，支持了它们代谢途径起源的共性。此外，值得注意的是，所有这些代谢物几乎都是微生物来源，它们的循环水平被吸收不良的抗生素显著抑制。共享微生物代谢起源的存在表明，有潜力开发治疗性干预措施来抑制单一途径，防止下游产生大量 MACE相关代谢物（即微生物群落中的碳流转向更“良性”的代谢物）。

与MACE相关的色氨酸产物（吲哚葡萄糖醛酸和IS）来自于吲哚，一种由色氨酸酶产生的微生物代谢物。据报道，IS可增强血小板反应性，包括在血管损伤动物模型中增加p选择素的表达、血小板微粒的形成、血小板-单核细胞聚集体和血栓形成的增加。PAGln、pCS和IS均与肾功能损害患者的高死亡率相关。目前的研究表明，这些所谓的“尿毒症毒素”也与主要保存肾功能受试者（联合队列的eGFR为89 mL/min/1.73 m²）的不良心脏事件风险相关。

本研究的另一个结论是，色氨酸的还原发酵（fldH途径）产生的代谢物（I3PA）与全因死亡率负相关，与MACE风险呈类似的负相关趋势。既往研究中，I3PA与饮食性肥胖、冠状动脉钙化和晚期动脉粥样硬化呈负相关。在本研究中，由相同微生物途径催化的Phe的最终产物，马尿酸盐，与MACE呈正相关，但在调整心血管疾病危险因素后，与全因死亡率的相关性减弱。在横断面研究中，尿液中同一代谢物的水平与微生物多样性增加、水果和全谷物摄入量增加以及患代谢综合征的几率降低有关。此外，研究报告称，肥胖个体、2型糖尿病患者和克罗恩病患者的尿中马尿酸盐水平较低，并且与血压呈负相关。一些研究也报道了在晚期动脉粥样硬化队列随访期间血浆中马尿酸盐与MACE之间的正相关，以及2型糖尿病患者中马尿酸盐排泄量的增加。

Tyr通过还原性肠道微生物分解代谢分支产生的终端代谢物（4- OH-苯甲酸和4-OH-马尿酸盐）与MACE风险和死亡呈正相关，这与来自色氨酸和部分来自Phe的代谢物不同。虽然其他机制可以解释这一点（例如，它们的排泄差异），但对这些结果的解释表明，代谢物并不具有共同的代谢起源，并且其他或不同的肠道微生物，微生物酶和/或营养前体（如多酚）可能参与4-OH代谢物的产生。

色氨酸和酪氨酸还原途径的两种中间产物：吲哚-3-乳酸和4-OH-苯乳酸，与MACE风险和较差的生存率密切相关。虽然尚未确定这些代谢物是否直接影响心血管健康，但研究者使用抗生素消耗肠道细菌的实验表明，循环水平的芳香族乳酸盐主要是通过宿主（人类）内的内源性酶过程产生的。另外，这些代谢物可能主要是由肠道中抗生素耐药细菌和/或真菌产生的，这些细菌和/或真菌在抗生素暴露期间“繁殖”，这可能解释了在某些情况下观察到的适度增加（研究者还注意到，抗生素水平的增加可能意味着通过抑制肠道微生物群来减少营养前体的竞争，留下更多的前体供宿主吸收）。此外，4-OH-苯乳酸和吲哚-3-乳酸的循环水平之间有很强的相关性，而吲哚-3-乳酸和I3PA之间的相关性较差，进一步支持了该研究的观点，即这些乳酸起源于不同的代谢途径。

总之，心血管和代谢性疾病治疗的新疗法旨在将营养发酵转向对宿主更有益的代谢物，这将需要对微生物代谢物、其与疾病相关表型的关联以及它们对宿主的影响进行全面分析。目前的结果为这种治疗方法的发展提供了一个路线图和有意义的起点。

（选题审校：郭琦 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J. 2023 Aug 22;44（32）:3085-3096.
Atlas of gut microbe-derived products from aromatic amino acids and risk of cardiovascular morbidity and mortality
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37342006/