61岁女性，因“确诊肺腺癌1年余，腹胀半个月”入院，如何诊治？

【病例简介】

患者女性，61岁，因“确诊肺腺癌1年余，腹胀半个月”入院。患者于2015年7月出现乏力，无发热、咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛和咯血。于外院体检行胸部CT检查发现左肺部占位伴胸腔积液。胸腔积液查见腺癌细胞，确诊为左肺腺癌T2N2M1aⅣ期，PS 0分，排除禁忌后于外院以培美曲塞联合铂类方案进行9次化疗。2016年6月患者于外院行腹部MR示肝脏多发转移灶，胸腔积液肿瘤细胞行基因检测示21号外显子L858R错义突变，遂于2016年6月30日予以盐酸埃克替尼125mg/次，3次/d口服靶向治疗，服药后患者病情较前好转。2016年12月患者出现头晕，至外院就诊，行头颅CT示颅内多发转移灶，遂于2016年12月28日至2017年1月10日予以头颅放射治疗10次，辅以甘露醇、地塞米松对症治疗，治疗后患者头晕等症状明显缓解。2017年1月初患者出现胸闷、腹胀，呈进行性加重，伴胃纳差、便秘，行胸部CT示：左肺大量胸腔积液，左肺膨胀不全，腹部CT示腹腔积液。为进一步诊治收住入院（图1）。

图1患者疾病发生、发展治疗史

患者2015年7月以左侧胸腔积液起病（A），确诊肺腺癌伴胸膜转移，给予培美曲塞方案化疗；2016年6月，病情进展发现腹水和肝脏转移灶（白箭）（B），基因检测提示EGFR exon21 L858R突变，给予盐酸埃克替尼口服；2016年12月发现颅脑多发转移灶（白箭）（C），给予颅脑放疗后病情缓解；2017年1月胸腔积液（D）和腹水加重，入我院治疗

入院查体：T 36.5℃，P 82次/min，R 25次/min，BP 110/60mmHg。 推入病房，精神萎靡，颜面水肿，全身浅表淋巴结未触及肿大；颈软，无抵抗，气管居中，左侧胸廓塌陷，语颤减弱，呼吸动度减弱，未触及胸膜摩擦感，叩诊实音；右肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，左肺呼吸音低。心率82次/min，律齐；腹软，脐周有压痛，无肌紧张及反跳痛，肝肋下三横指，脾肋下未触及，双肾无叩击痛，移动性浊音阳性，肠鸣音4次/min。双下肢凹陷性水肿。生理反射正常，病理反射未引出。

既往史及个人史：帕金森病史10年，多巴丝肼治疗中。

辅助检查

肿瘤标志物：CEA：8.1μg/L，CA125：151.6U/ml↑，CA724：56.52U/ml↑，NSE：25.33ng/ml，CA153、CA199、CY211和AFP未见异常升高。

肝功能：ALT：29U/L，AST：41U/L，白蛋白：34g/L。

血常规、肾功能、电解质未见明显异常。

胸腹部B超：大量腹水，盆腔较深约80mm；左侧胸腔大量积液，右侧未见明显胸腔积液。

初步诊断

1.左肺腺癌T2N2M1c ⅣB期，PS 4分，EGFR exon21 L858R突变

2.帕金森病

【病例解析】

问题1：患者使用盐酸埃克替尼后疾病快速进展的原因？

研究表明肺癌患者一线使用一代EGFR-TKI类药物，平均9～14个月出现耐药。耐药原因有多种，其中T790M突变达60%，除此之外还有PI3K持续活化、MET扩增、其他罕见突变和小细胞肺癌转化等。此患者使用埃克替尼不足5个月即出现脑转移，与患者二线使用靶向药有关。因此，为最大限度地提高EGFR-TKI的疗效，肺癌患者应在初诊时即做基因检测，争取EGFR-TKI一线使用，争取更长的PFS。

问题2：患者一代EGFR-TKI耐药原因是什么？

肺癌靶向治疗耐药后的最佳诊疗方案为二次活检和再次基因检测，以明确患者EGFR-TKI耐药的原因。由于患者处于衰竭状态，不能耐受任何有创检查，因此，我们将患者胸腔积液送检细胞学检查，送血ctDNA基因检测。

胸腔积液细胞学检查：查见腺癌细胞。

血ctDNA基因检测：EGFR exon21 L858R突变，突变频率0.48%。

胸腔积液肿瘤细胞基因检测：EGFR exon21 L858R突变，突变频率0.98%；EGFR exon21 V834L突变，突变频率0.68%。肿瘤突变负荷（MTB）：21.35mut/Mb。

综合分析，患者仍为EGFR L858R突变，合并同样21外显子的V834L突变，未发现EGFR T790M突变、其他耐药突变和肺癌组织类型的转变。综合分析EGFR 21外显子的V834L突变有可能是患者耐药的原因。

问题3：如何选择用药？

患者一代盐酸埃克替尼已耐药，PS评分4分，不能耐受任何化疗。患者肿瘤突变负荷较高，可选择免疫治疗，因经济负担较重，患者及家属暂不考虑。二代EGFR-TKI阿法替尼由于是与EGFR不可逆性的结合，文献报道对很多少见突变有比较好的疗效，但是患者有腹水，消化道症状较严重，家属担心患者不能耐受。我们文献复习发现2017年发表的一篇研究表明对于EGFR敏感突变阳性的患者将三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线用药，中位无进展生存期达到22.1个月，客观缓解率达到66.7%。该项研究中包括5例EGFR罕见突变（G719X、G719X/S7681、L861Q）阳性患者，予奥希替尼治疗后有3例可部分或完全缓解。我们推测该患者合并的V834L突变可能对奥希替尼与EGFR结合的影响较小，结合患者存在脑转移，奥希替尼对颅脑病灶控制率高，可试用观察。

【治疗】

1.奥希替尼80mg/d，口服；

2.抽胸腔积液、腹水，缓解症状，胸、腹腔注射IL-2，200万单位，2次/周，共计2次。

【随访】

患者口服奥希替尼后，一般状况明显改善，无特殊不适主诉。PS评分1分，日常生活可以自理。2017年12月11日复查胸部CT示病情稳定（SD）（图2）。

图2 复查胸部CT提示：胸腔积液较前减少，病情基本稳定

【病例点评】

1.本次入院后行ctDNA和胸腔积液肿瘤细胞基因检测结果不完全一致，胸腔积液发现EGFR V834L突变，而ctDNA基因检测未发现。可能有以下原因：①肿瘤的异质性。晚期肺癌由多个亚克隆组成，不同亚克隆的基因突变组成差异明显，带来肿瘤细胞增殖与侵袭能力的差异。此患者的检测情况可理解为胸膜转移的亚克隆与其他亚克隆的基因突变差异。②二代基因检测技术差异。胸腔积液肿瘤细胞基因检测无需较高测序深度即可检测出低频突变；ctDNA由于含量低，需要很高的测序深度，即使如此，很多低频突变也很难测出，这也是ctDNA基因检测未发现EGFR V834L突变的一个重要原因。

2.EGFR少见突变是部分患者一代EGFR-TKI耐药的原因。奥希替尼作为三代TKI主要针对EGFR T790M突变患者。此例患者的临床实用经验告诉我们对于EGFR L858R/V834L突变患者，奥希替尼可长期维持患者病情稳定。

知识来源
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