乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，据世界卫生组织（WHO）报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。我国曾为HBV高流行区国家之一，2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%。2016年文献调查结果显示我国人群HBsAg携带率降至6.1%。另外，中国疾病预防控制中心（CDC）2014年发布的全国30岁以下人群乙型肝炎血清流行病学调查数据显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%，这是乙型肝炎疫苗接种计划取得的巨大成果。然而，HBV感染依旧是世界性公共健康问题，尤其在发展中国家。

一、抗乙型肝炎病毒治疗的适应证

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）治疗的关键措施，只要有适应证，且条件允许，就应该及时进行规范化的抗病毒治疗。抗病毒治疗的主要依据为血清HBV DNA、丙氨酸转氨酶（ALT）水平和肝脏疾病严重程度，另外也需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素综合评估；动态评估比单次检测更具临床价值。

血清HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，若ALT持续异常［＞1×健康人群高限（ULN）］且排除其他原因导致的ALT升高，均应考虑开始抗病毒治疗。导致ALT升高的其他原因包括：其他病原体感染、药物、酒精、脂肪、免疫等其他因素，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。

血清HBV DNA阳性、ALT正常患者，有以下情形之一者，疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：

（1）肝组织学存在明显的肝脏炎症（G2级及以上）或纤维化（S2级及以上）。
（2）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），有肝硬化/肝癌家族史且年龄大于30岁者。
（3）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），无肝硬化/肝癌家族史、年龄大于30岁者，建议行无创肝纤维化检查或肝穿刺活检以决定是否进行抗病毒治疗。
（4）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），有HBV相关的肝外表现（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）者，应积极抗病毒治疗。
（5）存在肝硬化的客观依据，只要HBV DNA可检测到，均建议积极抗病毒治疗，无论其ALT和乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态。对失代偿期肝硬化者，HBV DNA检测不到但HBsAg阳性者，也应考虑抗病毒治疗。

【临床关键点】

1.CHB治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝硬化、HCC及其并发症的发生，改善生活质量和延长存活时间。对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失，并伴ALT恢复正常和肝组织学病变改善。

2.对于ALT正常或轻度升高（ALT＜2×ULN），年龄在30岁以下，且无早期肝硬化证据（如脾大、门脉增宽、白细胞或血小板减少等）的CHB患者，应定期进行临床观察，检测肝功能、HBV DNA、甲胎蛋白（AFP）及肝、胆、脾超声等，慎重启动抗病毒治疗，如不能取得预期的抗病毒治疗效果，后续治疗可能出现病毒耐药及患者依从性下降等不良事件。

3.HBV感染不是引起ALT升高的唯一因素，即使ALT明显升高（ALT≥2×ULN），仍需查明病因，对症下药。应仔细询问患者近期有无嗜酒、使用对肝脏有损害的药物（如抗结核药、抗肿瘤药及某些中草药等），并排除脂肪肝、早期妊娠及其他合并感染（细菌、病毒、寄生虫、真菌）等因素。对于上述原因所致肝功能损伤，需去除病因，或进行适当对症治疗，如确系HBV感染所致，则需及时抗HBV治疗。

二、抗乙型肝炎病毒治疗的药物选择

目前抗乙型肝炎病毒治疗的药物主要有干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）两大类。我国已批准上市的干扰素包括普通α干扰素和聚乙二醇α干扰素（Peg IFN-α）。已应用于临床的抗乙型肝炎病毒NAs药物有5种，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦，其中替诺福韦有富马酸替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）两类药（TAF较TDF具有更好的血浆稳定性及肝脏靶向性，同时对骨骼及肾脏的安全性更高）。慢性乙型肝炎初治患者推荐选用一线（强效低耐药）NAs药物，即ETV、TDF/TAF，或Peg IFN-α治疗。

（一）干扰素抗病毒治疗

1.α干扰素的抗病毒疗效

α干扰素能够促进免疫细胞活性和细胞因子表达，诱导干扰素刺激基因产生，发挥多重抗病毒作用。干扰素抗病毒治疗疗程有限，有效降低HBsAg效价，治疗应答更持久不会产生病毒耐药。但仅对部分患者有效，且副作用较常见。Peg IFN-α相较于普通α干扰素能取得更高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。多项临床试验显示，HBeAg阳性CHB患者，采用Peg IFN-α-2a或者国产 Peg IFN-α-2b治疗 48周（180μg/周），停药随访 24周，HBV DNA＜2 000U/ml的发生率为30%，HBeAg血清学转换率为30.75%～36.3%（其中基线ALT＞2×ULN且治疗12周时HBsAg＜1500U/ml者可高达68.4%），HBsAg转换率为2.3%～3%、停药3年HBsAg清除率11%。PegIFN-α-2a治疗HBeAg阴性慢性HBV感染者（60%为亚洲人）48周、停药随访24周，HBV DNA＜2000U/ml的发生率为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周、3年、5年时分别为3%、8.7%、12%。

2.干扰素抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前ALT水平较高；②HBV DNA＜2×108copies/ml；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无HCV、HDV、HIV合并感染；⑨HBV基因A型。研究发现，HBV基因型A病毒学应答率达60%，基因型B和基因型C的病毒学应答率都减少了一半，基因型D则下降到17%；⑩治疗12周或24周时血清HBV DNA不能检出。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。

3.α干扰素的不良反应

较常见为流感样综合征、骨髓抑制、精神异常、自身免疫性疾病，以及视网膜病变、间质性肺炎、听力下降、肾脏损害、心血管并发症等其他少见的不良反应。

4.α干扰素治疗的禁忌证

（1）绝对禁忌证：
妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染、视网膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等。

（2）相对禁忌证：
甲状腺疾病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压、心脏病。

5.干扰素的疗程

Peg IFN-α的推荐疗程为24～48周、优势患者可延长疗程，总疗程原则上不超过96周；Peg IFN-α单药治疗24周时，HBV DNA下降＜2log10U/ml且HBsAg定量＞20000U/ml（HBeAg阳性者）或下降<1logU/ml（HBeAg阴性者），建议停用Peg IFN-α改为NAs长期治疗；HBsAg低水平（＜1500U/ml）的患者，治疗24周时仍然HBsAg≥200U/ml的患者，应停用Peg IFN-α改为NAs长期治疗。

6.α干扰素治疗的监测和随访

（1）治疗前检查：
①生物化学指标，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA水平；④对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测以排除妊娠。

（2）治疗中检查：
①血常规，开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；②生物化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月检测1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始α干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；⑤应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

（二）NAs抗病毒治疗
 

1.NAs的抗病毒疗效

NAs使用方便，耐受性好，具有强效抗病毒活性，长期治疗能显著降低共价闭合环状DNA（cccDNA）水平，但不能抑制cccDNA的转录活性从而无法抑制HBV相关蛋白产生，因此难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高使其需要长期甚至终身治疗。表1、表2分别显示HBeAg阳性及阴性CHB患者使用NAs短期或长期抗病毒疗效随机对照研究结果。

表1 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物的抗病毒疗效汇总

注：数据为文献收集汇总，非头对头研究，仅供参考。—表示无相关研究数据。HBeAg，乙型肝炎e抗原；HBV DNA，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；ALT，丙氨酸转氨酶。

表2 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物的抗病毒疗效汇总

注：数据为文献收集汇总，非头对头研究，仅供参考。—表示无相关研究数据。HBeAg，乙型肝炎e抗原；HBV DNA，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；ALT，丙氨酸转氨酶。

2.NAs治疗中的药物选择

应用NAs初始治疗CHB患者时，强调首选强效、低耐药的药物，即将恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF/TAF）作为一线抗病毒药物推荐使用，而早期的NAs如拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）列为非一线NAs药物。阿德福韦酯和拉米夫定因耐药率高，我国最新相关共识提出不建议用于HBV感染者。

3.NAs治疗的监测

（1）治疗前相关指标基线检测：
①生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；②病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；③根据病情需要，检测血常规、血清肌酐、血磷、肾损指标等；④肝脏无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测；⑤剂量调整，恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯（TDF）在肌酐清除率＜50ml/min患者均需调整剂量。

（2）关注患者治疗依从性：
包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。

（3）不良反应的预防和处理：
NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定），应密切关注。故推荐治疗前应仔细询问相关病史以减少风险。如患者治疗过程中出现血肌酐、肌酶或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如明显肌痛、肌无力等，应明确是否存在尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等情况，应及时停药或换用其他药物，并积极治疗干预。

4.NAs的耐药情况及非一线NAs经治患者治疗方案调整策略

临床研究表明，拉米夫定治疗1～5年，病毒耐药发生率分别是14%、38%、49%、66%和69%，替比夫定治疗2年累积耐药发生率为5%；阿德福韦酯治疗1～5年耐药发生率分别为0、3%、11%、18%和29%；恩替卡韦治疗3年累积耐药发生率为1.7%。NAs类药物的耐药位点见表3。有临床研究显示，因对某一NAs类药物发生耐药而先后改用其他NAs治疗，可筛选出对多种NAs类药物耐药的变异株。因此，应尽量避免单药序贯治疗。如果由于病毒耐药而导致原发性无应答或病毒学突破，则需加用或换用其他抗病毒药物，条件允许时需进行病毒耐药性检测，根据检测结果，有针对性地更改治疗方案。CHB初始抗病毒治疗必须选择一线NAs类药物，同时应对正在使用非一线NAs类药物的患者合理规范地调整为一线NAs类药物，使临床医生使用NAs类药物更加正规化。非一线NAs经治患者治疗方案调整策略见表4。

表3 核苷（酸）类似物的主要耐药位点

 

表4 非一线核苷（酸）类似物经治患者治疗方案调整策略

注：ADV，阿德福韦酯；LAM，拉米夫定；LdT，替比夫定；ETV，恩替卡韦；TAF，丙酚替诺福韦；TDF，富马酸替诺福韦酯。

5.低病毒血症

近期临床观察显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，在排除依从性问题后，仍有20%～37.9%的CHB患者HBV DNA处于低水平可检测状态。2018年美国肝病研究学会（AASLD）CHB诊疗指南中，将CHB患者HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2000U/ml定义为低病毒血症（low-level viremia，LLV）。越来越多的研究提示，LLV与CHB患者病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝癌的发生风险继续增加有关，可考虑进一步改善抗病毒治疗效果，调整NAs治疗方案。对恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯经治LLV患者，换用丙酚替诺福韦成为可选的方案之一，另外也可考虑联合使用免疫调节剂。

6.NAs的疗程及停药标准

（1）HBeAg阳性CHB患者NAs治疗的疗程及停药标准：
①总疗程至少已达4年；②HBV DNA低于检测下限、ALT恢复正常、HBeAg血清学转换后再巩固至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药；③延长疗程可减少复发。

（2）HBeAg阴性CHB患者NAs治疗的疗程及停药标准：
①由于停药后复发率较高，疗程宜长以减少复发，具体疗程不明确；②如HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1.5年（至少复查3次，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。

（3）代偿性和失代偿性乙型肝炎肝硬化：
对于病情已经进展至肝硬化的患者，需长期抗病毒治疗。

【临床关键点】

1.总体来说，只要条件允许，优先选择强效低耐药的一线NAs抗HBV治疗。
2.年轻、尤其是近期有生育要求的女性患者，在必须抗病毒时，充分知情同意的情况下可选择妊娠B类抗HBV药物，优选替诺福韦。
3.乙型肝炎肝硬化代偿性或失代偿性患者需长期甚至终身抗病毒治疗，同时应密切监测肝脏恶性病变的发生。
4.一旦出现原发性无应答或病毒学突破，需查明原因，及时采取相应的处理措施。如果由于患者依从性不好导致服药中断或不规则服药，需与患者及家属进行有效沟通，说明抗病毒治疗的必要性及相关注意事项，争取患者配合进行长期、规范化的抗病毒治疗。

（三）联合/序贯NAs+Peg IFN-α的治疗策略

HBV整合至宿主基因组细胞核内形成稳定的病毒复制模板——cccDNA，从而导致持续感染，血清HBsAg被认为是肝内cccDNA替代标志物，目前国内外CHB防治指南推荐将治疗结束后持久的HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清学转换，获得功能性治愈作为抗病毒治疗的理想终点。近年多项临床研究显示NAs+Peg IFN-α联合/序贯治疗可能帮助患者提高HBsAg转阴率甚至抗-HBs血清学转换率，进而提高临床治愈的机会。

知识来源

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作者：范学工教授，中南大学湘雅医院感染病科

专家简介

范学工，一级主任医师，二级教授，政府特殊津贴获得者，博士生导师，国家教学名师，湘雅名医。
从事医疗、教学和科研工作四十年，具有深厚的理论造诣和丰富的临床经验，擅长病毒性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝以及肝硬化等肝脏疾病的防治。曾任湘雅医院副院长、病毒性肝炎湖南省重点实验室主任、中华医学会肝病学分会常委、中华预防医学会微生态学分会常委、湖南省医学会传染病学分会主委、湖南省医学会肝病学分会副主委。现为国家级精品课程《传染病学》负责人、国家级教学团队“内科学教学团队”负责人。先后在爱尔兰都柏林大学St James’s医院、瑞士巴塞尔大学医学微生物学研究所和美国德州大学UTMB作科学研究和访问。

作为专家组核心成员参与了多部肝炎临床指南的编写，主编和参编《传染病学》国家规划教材等著作十余部，主持和参与国家级和省部级科研课题数十项，获科研成果奖七项、专利五项，在国内外知名期刊发表专业论文百余篇。