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黄晓军所长:造血干细胞移植后晚期效应及患者健康相关生存质量

来源:    时间:2017年10月11日    点击数:    5星

造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是许多恶性血液肿瘤有效乃至唯一的治疗方法。随着移植技术的发展,越来越多的患者获得了根治。

但是移植前后强烈的免疫抑制治疗及各种移植后并发症(如移植物抗宿主病、感染等)会对患者重要器官及生理功能造成干扰;而长期治疗带来的巨大经济负担所导致的不良情绪,以及患者原发血液病复发的担忧,不可避免地影响甚至破坏其与家庭和社会的交往并给患者的精神健康带来不良影响。因此随着患者无血液病生存期的延长,人们开始越来越关注这些长期存活的患者身上出现的晚期效应以及他们的生活质量,而不仅仅是通过移植后的存活率及生存时间来评估造血干细胞移植后患者的健康状态。本章将尝试描述造血干细胞移植后长期存活患者的晚期效应和健康相关生存质量。

一、造血干细胞移植后的晚期效应

(一)定义及流行病学

随着造血干细胞移植患者移植后存活时间的延长,晚期效应(late effects)成为影响患者健康状态的重要因素。晚期效应一般指移植后存活半年以上患者出现的各种器官的慢性并发症。

在Bresters等人的研究发现,移植后长期存活患者罹患至少一种晚期效应的累积发生率高达93.2%;而Sun等人在包含1022例移植后患者的研究中观察到,至少发生一种晚期效应的累积发生率为66%,而18%的患者会发生严重甚至致命的并发症;与健康的同胞对照组相比,移植后患者发生慢性疾病的风险增加2倍,而发生严重慢性疾病的风险增加3.5倍。Khera等人在包含1087例移植后患者的研究中发现,移植后5年晚期效应的累积发生率在自体移植的患者中为44%,在异基因移植的患者中高达79%,其中罹患3种以上并发症的患者比例在自体移植患者中为2.5%,异基因移植患者中为26%。

而我们单位对移植后长期存活的患者的观察发现,单倍型移植和同胞全相合移植患者移植后5年至少发生一种晚期效应的累积发生率分别为47.3%和58.2%(P=0.134),而发生两种以上并发症的累积发生率分别为17.9%和34.3%(P=0.001)。

(二)各种常见的晚期效应

1.眼部晚期效应

(1)主要的眼部晚期效应:移植后主要的眼部晚期效应包括干燥性角结膜炎、白内障和视网膜病变。

1)干燥性角结膜炎:常为慢性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)所致系统性干燥综合征的一部分,多伴口干、阴道炎、皮肤干燥等,在患有慢性GVHD的患者中发生率可达40%~60%。其主要的临床表现包括泪液减少、无菌性结膜炎、角膜上皮破损以及角膜溃疡。患者的主观症状包括眼部烧灼感、疼痛、异物感、视力下降、畏光等,Schirmer’s试验有助确诊。长期治疗主要包括系统性的治疗慢性GVHD以及眼部的局部治疗,包括人工泪液、眼膏、鼻泪管封闭等,也有报道局部使用含糖皮质激素或钙调素抑制剂的滴眼液能改善症状,但有因严重感染导致失明的风险。

2)白内障:也为常见的眼部晚期效应,通常认为其与预处理过程中的全身照射(total body irradiation,TBI)有关。有报道接受单剂TBI的患者几乎全部在移植后3~4年内发生白内障,而接受分次TBI的患者3年内白内障的发生率可降至30%,但移植后6~10年时仍有高达80%的患者发生白内障。除了TBI,高龄、GVHD、使用糖皮质激素以及异基因移植同样与移植后白内障发生相关。但对于出现视物模糊的患者,诊断白内障前必须除外有无血液病球后复发的可能。人工晶体置换术已经成为白内障治疗的成熟的手段,但建议在已经停用全部免疫抑制剂或者仅使用低剂量糖皮质激素激素[泼尼松剂量低于0.25mg/(kg•d)]的时方可进行手术。

3)视网膜病变:缺血性微血管性视网膜病的发生率约10%,通常表现为棉絮斑(软性渗出)以及视盘水肿,几乎都发生在异基因移植的患者中,尤其与预处理过程中使用TBI以及采用环孢素A预防GVHD的发生相关,也有研究认为环孢素可以降低放射相关视网膜病变的阈值。通常视网膜病变在减停免疫抑制剂后能逆转。晚期视网膜炎并不常见,通常见于免疫重建延迟的患者,如合并慢性GVHD、预处理中使用CD52单抗、接受体外去T细胞移植或者脐血移植的患者。常见的病原体包括巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒以及弓形虫等。

(2)监测与筛查:对于移植后患者,在移植后6个月、1年以及其后每年的常规检查中都必须询问有无眼部症状,尤其需要关注有无干燥综合征的表现。所有患者移植后1年时均需要在眼科专科医师处接受视力以及眼底的检查,对于合并慢性GVHD的患者接受视力和眼底检查的时间需要提前。对于有眼部症状的患者需要立即接受眼科的专科检查。

2.非感染性肺部晚期效应

(1)主要的非感染性肺部晚期效应:包括闭塞性细支气管炎综合征、特发性肺炎综合征、机化性肺炎以及弥漫性肺泡出血。

1)闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome,BOS):BOS是最常见的非感染性肺部晚期效应,其发生率约为1.7%~37%,中位发生时间约为移植后431~493天,但也有报道可于移植后100天内发生。慢性GVHD是BOS公认的危险因素,甚至有观点认为BOS就是慢性GVHD在肺部的表现;除此之外,移植前环磷酰胺累积剂量较高、移植前肺功能受损、移植100天内的呼吸道病毒感染、女性供者、外周血干细胞移植、含有白消安的预处理方案、不含有抗胸腺细胞球蛋白抗体(antithymocyte globulin,ATG)的预处理方案及移植后急性GVHD等也被认为可能与BOS的发生相关。其临床表现主要为活动后呼吸困难、咳嗽、喘息、胸闷,但在疾病的早期患者可缺乏典型的临床表现。呼气相胸部CT发现气体陷闭对BOS的诊断有较高的敏感性,其肺功能结果主要表现为阻塞性通气功能障碍。NIH的诊断标准包括:①无活动性肺部感染的证据;②一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)<0.7,FEV1<75%预计值;③残气量(residual volume,RV)>120%预计值;④肺部高分辨CT存在气体陷闭、气道壁增厚或支气管扩张的表现。BOS预后差,死亡率为14%~100%。

2)特发性肺炎综合征(idiopathic pneumonia syndrome,IPS):IPS的发生率约为2%~15%,多于移植后早期出现,中位发生时间可为移植后14~42天,但也可于移植1年后发病。其危险因素包括含TBI的预处理方案以及GVHD,某些化疗药物(如博来霉素、白消安等)可以直接导致肺间质病变或加重TBI对肺间质的损害。其诊断需符合存在弥漫性肺泡损伤的表现且没有活动性下呼吸道感染的证据,还需除外心肾功能不全及容量负荷过重导致的肺水肿。IPS预后不良,有报道50%~80%的患者在诊断28天内死亡。

3)机化性肺炎(organizing pneumonia,OP):OP既往也曾称为闭塞性细支气管炎机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia,BOOP),主要累及细支气管、肺泡管和肺泡,发生率约为0.9%~10.3%,中位发生时间约为移植后2~6个月。其危险因素包括急性和慢性GVHD以及含TBI的预处理方案。其常见临床表现包括咳嗽、低热、呼吸困难,胸部CT可见磨玻璃样片状实变或者结节性渗出。肺功能表现为限制性通气功能障碍。与BOS不同,OP对糖皮质激素治疗效果较好。

4)弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage,DAH):DAH是移植后少见但极其凶险的非感染性肺部晚期效应,其发生率约为3.9%~14%。DAH的危险因素包括高龄、移植前FEV1小于80%预计值、移植前环磷酰胺累积剂量较高、异基因供者、清髓预处理、二次移植、使用环孢素/甲氨蝶呤预防GVHD,移植后严重急性GVHD以及血栓性微血管病等。其常见的临床表现包括呼吸困难、咳嗽、咯血、发热。胸部影像学多表现为双侧弥漫渗出性病变,但在早期影像学上可仅表现为单侧病变、间质病变,甚至大致正常;DAH胸部影像学的演变迅速,因此对于高度怀疑DAH的患者必须动态监测胸片或胸部CT的结果。DAH的诊断主要依据急性出现的低氧血症(氧合指数常低于150mmHg)、胸部影像学显示弥漫的双肺浸润以及支气管肺泡灌洗(BAL)≥3个独立的肺段显示逐渐增多的血性灌洗液和/或伴出血48小时后肺泡灌洗液中含铁血黄素细胞计数增多(>20%),同时还需排除感染、凝血异常或者心功能不全所致的咯血。DAH的治疗包括糖皮质激素、重组人凝血因子Ⅶ等,但治疗效果不佳,死亡率可高达60%~100%。

(2)监测与筛查:所有患者在移植后6个月、1年以及以后每年的随访中都需要评估肺部症状和体征。对于出现呼吸系统症状、体征的患者都必须完善肺功能和胸部影像学检查。有专家推荐,出现慢性GVHD的患者都应该定期进行肺功能的检查。所有移植后患者都必须戒烟。

3.心脑血管晚期效应

(1)主要的心脑血管晚期效应:移植后主要的心脑血管晚期效应包括动脉事件(冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病、周围血管疾病)和心力衰竭。

1)动脉事件:造血干细胞移植后患者动脉事件的发生率随移植后时间的延长而增加,Tichelli等人的观察发现,移植后出现至少一种动脉事件的比例为3.6%,其中移植后5、10、20和25年出现动脉事件的累积发生率分别为1.5%、4.1%、12.8%和22.1%,移植后15年出现动脉事件的累积发生率在异基因移植患者中和自体移植患者中分别为7.5%和2.3%。而在我们的研究中观察到,同胞全相合移植和单倍型移植患者移植后5年冠心病、脑血管疾病及周围血管疾病的累积发生率分别为0和0.7%,1.3%和2.0%,0.7%和0.7%。持续吸烟、缺乏体力活动、糖尿病、血脂异常、肥胖(BMI>25)、急性GVHD、慢性GVHD以及含TBI的预处理方案为移植后出现动脉事件的危险因素。

2)心力衰竭:心力衰竭是移植后严重的心血管晚期效应。Armenian等人对包含1244例自体移植患者的队列研究发现,移植后心力衰竭的发生风险随移植后存活时间的延长而增加,移植后5、10、15年心力衰竭的累积发生率分别为4.8%、6.8%、9.1%,与年龄及性别匹配的正常人群相比,接受移植的患者心力衰竭的风险增加4.5倍。而我们对2455例进行异基因造血干细胞移植的患者的观察发现,42例患者移植后发生心力衰竭(1.7%)。移植前化疗药物的暴露是移植后心力衰竭的重要危险因素。其中蒽环类化疗药是公认的可引起移植后心衰药物。在Armenian等人的研究中发现,蒽环类药物累积剂量在150~249mg/m2时移植后HF的风险即出现明显升高(OR=3.5),而在250~349mg/m2和≥350mg/m2的患者中,HF风险分别增加9.9倍和19.8倍。除了累积剂量外,移植前60天内使用蒽环类药物也与移植后HF的发生相关。环磷酰胺也可能与移植后心衰的发生相关,Goldberg等人的研究发现,预处理方案中环磷酰胺剂量>1.55mg/(m2•d)的患者移植后心衰的发生率明显升高(25% vs.3%,P<0.025)。另外,移植前化疗疗程较多也被发现与移植后的心衰发生相关。另一方面,移植后并发症,如急性GVHD、血栓性微血管病、以及罹患多种移植后并发症都是移植后心衰的危险因素。

除此之外,移植后的其他心血管疾病危险因素,如高血压、糖尿病、肾功能不全、慢性肺病等同样与心衰的发生相关,具有2种以上移植后危险因素的患者移植后心衰的风险是对照组的4.3倍;而且心血管疾病危险因素还会放大蒽环类药物暴露对移植后心衰的影响,在接受了高剂量蒽环类化疗的患者中,移植后合并高血压者心衰风险增加35倍,合并糖尿病者心衰风险增加27倍。

(2)筛查与干预:移植后1年开始每年都需要进行心脏评估,并筛查心血管疾病的危险因素。对于某些高危的患者(如霍奇金淋巴瘤曾接受纵隔照射、淀粉样变性以及已经存在心血管基础疾病的患者)检查频率需要增加,并且需要监测超声心动图和心电图。对于所有移植后的患者均需要坚持健康的生活方式,如规律运动、控制体重、戒烟以及接受膳食咨询。对于已经存在的心血管疾病危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常)需要及时用药控制并定期监测。

4.骨骼晚期效应

(1)主要的骨骼晚期效应:常见的骨骼晚期效应包括骨质疏松和缺血性骨坏死。

1)骨质疏松:骨量丢失在造血干细胞移植后很常见,按照严重程度可分为低骨量(骨密度较年龄匹配正常人的均值低1~2.4个标准差)和骨质疏松(骨密度较年龄匹配正常人的均值低2.5个标准差以上),移植后低骨量和骨质疏松的发生率分别为50%和25%,通常在移植后6~12个月出现快速的骨量丢失。通常认为糖皮质激素的剂量(泼尼松≥5mg/d)和疗程(≥3个月)是移植后骨量丢失的最重要原因,其他导致骨量丢失的危险因素还包括高龄、女性、低体重(BMI<20~25)、缺乏运动、GVHD及性腺功能减低,有研究认为预处理对骨细胞和骨髓基质细胞的直接毒性也可能导致移植后骨量丢失。尽量减少糖皮质激素和其他免疫抑制剂的长时间暴露是预防骨量丢失的主要方法,其他预防手段包括适量运动、使用钙剂和维生素D以及对于绝经期妇女给予雌孕激素替代治疗。也有报道对于已经出现骨质疏松、存在进行性骨量丢失以及存在骨量丢失高危因素的患者可以考虑使用双磷酸盐治疗,但在造血干细胞移植患者中使用双磷酸盐的最优方案和疗程尚未确定。由于双磷酸盐治疗可能导致下颌骨坏死,而且有报道长时间使用双磷酸盐可能导致股骨颈骨折,因此使用双磷酸盐前必须先进行牙科检查以纠正牙齿的问题,同时在使用过程中密切监测。

2)缺血性骨坏死(avascular necrosis,AVN):造血干细胞移植后AVN的发生率约为4%~19%,中位发生时间为移植后12~18个月,症状出现的中位时间为移植后22个月。移植后AVN常见的危险因素包括男性、年龄>16岁、原发病为急性白血病或再生障碍性贫血、含TBI的预处理方案、急性GVHD、慢性GVHD以及使用糖皮质激素。常以疼痛为首发表现,最常见受累的部位是髋关节(88%以上),60%以上是双侧髋关节受累,膝关节、腕关节和踝关节也可受累,且大部分患者为一个以上的关节受累。磁共振检查是早期诊断AVN的有效手段。诊断5年后约有80%的患者需要接受全髋关节置换术。

(2)监测与筛查

1)骨量丢失:对于所有成年女性、异基因骨髓移植患者以及其他有骨量丢失危险因素[长期使用糖皮质激素和(或)钙调素抑制剂]的患者在移植后第1年时均需接受双光能骨密度检测,已经有骨量丢失或者危险因素持续存在的患者需要定期复查骨密度;对于有骨含量降低的患者还需筛查有无性腺和其他内分泌功能异常。患者需要采取预防骨量丢失或骨折的措施,例如运动、预防摔倒以及补充钙质和维生素D,但对于雌激素缺乏的妇女是否需要进行激素替代治疗仍有争议。

2)AVN:目前尚不推荐常规筛查AVN,但对于曾接受TBI和长期使用糖皮质激素的患者需对移植后AVN保持高度的警惕。

5.内分泌晚期效应

(1)常见的内分泌晚期效应:常见的内分泌晚期效应包括甲状腺功能减低、肾上腺功能减低、性腺功能减低及生长缓慢。

1)甲状腺功能减低:移植后1年约有7%~15%的患者出现亚临床甲状腺功能减低(促甲状腺激素升高,甲状腺素正常),而显性甲状腺功能减退的发生与预处理方案相关,单剂TBI预处理、分次TBI预处理以及接受包含白消安和环磷酰胺的预处理方案后显性甲状腺功能减低的发生率分别为50%、15%和11%。显性甲状腺功能减低的中位出现时间为移植后50个月。亚临床甲状腺功能减低的患者需要每2个月复查甲状腺功能,但对于TSH水平持续或逐渐升高的儿童患者可以考虑开始甲状腺激素的替代治疗。所有显性甲状腺功能减低的患者都需要接受替代治疗。开始接受甲状腺激素替代治疗的患者治疗6周后需要重复评估甲状腺功能,以后建议每6个月复查甲状腺功能,以指导调整甲状腺激素的用量。

2)肾上腺皮质功能减低:移植后肾上腺皮质功能衰竭的发生率并不高,长时间使用外源性糖皮质激素必然会对垂体-肾上腺轴造成抑制,但在停用外源性激素后该激素轴功能往往可以恢复。接受长期激素治疗的患者需要对垂体-肾上腺轴进行评估,尤其是已经出现肾上腺皮质功能不全的症状的患者。对于长期使用糖皮质激素的患者需要警惕已经存在肾上腺皮质功能减退,在出现应激事件时激素需要增加剂量。

3)性腺功能异常:性腺功能减低在移植后非常常见,男性和女性的发病比例分别为92%和99%,性腺功能受损程度与性别、年龄、移植前治疗以及预处理方案相关。女性发生性腺功能低下的风险高于男性;青春期前的患者性腺功能可以获得较好的恢复;使用含高剂量TBI或白消安的预处理方案对性腺损害最大,含环磷酰胺的预处理方案对性腺的毒性较小(约50%的患者可以恢复)。一般来说,成年女性卵巢的损害是不可逆的;对于大部分男性患者来说,移植后睾酮水平可以保持正常,但绝大部分接受高剂量TBI或化疗预处理的患者由于生殖细胞被损害而无法生育。对于年轻女性,使用雌孕激素替代治疗至50岁是合理的,但有心血管疾病、易栓症、乳腺肿瘤或肝脏疾病的患者不能使用。而男性患者则主要根据患者症状决定是否需要接受激素检测及激素替代治疗,对于不能按时进入青春期的患者需要及时接受内分泌评估。但由于雄激素治疗可能导致前列腺增生和前列腺肿瘤,因此使用雄激素替代治疗前必须充分评估患者的风险与收益,对于使用雄激素替代的患者必须定期监测血睾酮水平,并根据激素水平和副作用调节激素用量。

4)生长缓慢:生长缓慢在儿童造血干细胞移植患者中很常见,其危险因素包括放射治疗(尤其是颅脑照射治疗)以及化疗。同时生长缓慢还与营养不良、GVHD、长期使用糖皮质激素等许多因素相关,且越是年幼的儿童所受影响越大。对于不能达到正常生长速度的儿童需要接受儿童内分泌医师的评估并检测生长激素水平。由于影响生长的因素众多,因此对于生长缓慢的儿童,给予针对相应病因的治疗可能比仅仅补充生长激素更重要,但对于明确因为生长激素缺乏导致生长缓慢的儿童则应该给予激素替代治疗。

(2)监测与筛查

1)甲状腺:对于移植后的患者,移植后1年开始每年监测甲状腺功能,如果相应症状出现及时复查甲状腺功能。

2)性腺:对于移植时已经进入青春期的患者,女性患者在移植后1年时需要接受性腺评估,以后的监测频率根据临床需要(如月经状态)决定,而且移植后每年均需要接受妇科检查,对于已绝经患者可给予激素替代治疗;男性患者在出现相应症状时(如性欲减退、勃起功能障碍)需要完善促卵泡激素、黄体生成素和睾酮的检测,有需要的患者可在内分泌专科医师指导下接受激素替代治疗。对于移植时尚处于青春期前的患者,需在移植后6~12个月开始进行性腺评估,而后续的评估需在内分泌专科医师指导下进行。

3)生长激素:儿童造血干细胞移植患者需要每年监测生长速度,对于生长速度异常的患者需要检测甲状腺功能和生长激素的水平。

6.泌尿系统晚期效应

(1)主要的泌尿系统晚期效应:常见的移植后泌尿系统晚期效应包括特发性慢性肾脏病、肾病综合征、放射性肾病和血栓性微血管病。

1)特发性慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD):CKD指持续的肾小球过滤率(glomerular filtration rate,GFR)小于60ml/(min•1.73m2)。Kersting等人对266例清髓预处理患者异基因造血干细胞移植患者的研究发现,23%患者发生CKD,10年累积发生率27%,较普通人群高两倍。三分之一的患者移植后两年内出现肾功能下降,CKD的累积发生率在随后的5~10年内逐渐上升。大部分患者的GFR在30~60ml/(min•1.73m2),3%的患者GFR小于30ml/(min•1.73m2);半数患者发展到终末期肾脏病并需要持续透析。Ellis的系统综述中异基因造血干细胞移植后CKD发生率27.8%,自体移植25.2%;成人30.2%,儿童18.2%。自体移植移植前、移植后1年、移植后2年GFR分别为107.4ml/(min•1.73m2)、90.5ml/(min•1.73m2)、88.8ml/(min•1.73m2)。异基因移植患者移植前、移植后1年、移植后2年GFR分别为103.3ml/(min•1.73m2)、64.1ml/(min•1.73m2)、56.2ml/(min•1.73m2)。常见的危险因素包括前期急性肾衰竭病史、慢性GVHD、长期使用环孢素以及TBI暴露;另外异基因移植、女性、高龄、基础肾功能受损、移植后高血压、急性GVHD、移植后使用肾毒性药物(两性霉素B、万古霉素)及肝窦阻塞综合征病史均有报道与移植后CKD相关。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂可以通过控制血压、减少炎症因子产生、减少蛋白尿减缓CKD的进展,也有报道血管紧张素转换酶抑制剂联合地塞米松能更好地打断炎症过程。

2)肾病综合征:移植后肾病综合征在移植后3年的累积发生率约为6.1%,其主要的病理类型为膜性肾病(61%)和微小病变(22%),其他还有弥漫增生性肾小球肾炎、ANCA相关性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病。有研究认为肾病综合征是慢性GVHD的一种表现,常在慢性GVHD发生后1到5个月内出现,或在停用环孢素后出现。治疗上可以采用重新加用环孢素和糖皮质激素激素。不同病理类型的治疗反应不同,微小病变完全缓解率可达率90%,但膜性肾病仅27%;也有报道美罗华对膜性肾病有效。

3)放射性肾病:接受TBI预处理的患者放射性肾病的发生率约为17%,急性放射性肾病在移植后6~12个月之内出现,亚急性、慢性放射性肾病可在移植后2~5年后出现。其发生与照射的剂量密切相关,接受12Gy和13.5Gy照射的患者移植后18个月时放射性肾病的风险分别是接受10Gy照射患者的2.9倍和8.4倍。其临床表现为肾炎、高血压、蛋白尿和/贫血。有研究发现分次照射可以降低其发生率。

4)血栓性微血管病:由于诊断标准的不同,移植后血栓性微血管病的发生率约为2%~21%,其中血栓性血小板减少性紫癜多在移植后90天内发生,溶血尿毒综合征发生时间更晚。危险因素包括高龄、女性、异基因移植、无关供者、强烈预处理方案、TBI、急性GVHD、肝窦阻塞综合征、病毒感染、激素治疗及使用钙调素抑制剂。治疗上包括停用钙调素抑制剂、血浆置换、使用去纤苷等。

(2)监测与筛查:患者每次门诊就诊都必须监测血压,对于有高血压的患者必须控制血压。移植后6个月、1年及以后每年都需要监测肾功能,监测内容包括血肌酐、尿素氮和尿蛋白,对于出现晚发的急性肾功能衰竭或特发性慢性肾脏病的患者需行肾脏B超,必要时需行肾穿刺活检明确病因。对于进展性CKD患者需要避免肾毒性药物,并在肾脏病专科医师指导下接受治疗。

7.肝脏晚期效应

(1)主要的肝脏晚期效应:移植后主要的肝脏晚期效应包括肝脏慢性GVHD、病毒性肝炎、铁过载。

1)肝脏慢性GVHD:肝脏是慢性GVHD常见的靶器官,主要表现为胆红素升高,胆道破坏是肝脏GVHD中最突出的表现。但近年来发现在临床上还存在“肝炎样GVHD”(hepatitic GVHD),其临床特点为除了胆红素、碱性磷酸酶的升高,还有转氨酶的明显升高(大于正常上限10倍)。其病理特点为除了有明显胆管淋巴细胞浸润外,还存在肝小叶结构紊乱,可见嗜酸性小体及散在的肝细胞灶状坏死,故可以引起转氨酶的明显升高。

2)病毒性肝炎:常见为乙型病毒性肝炎(HBV)和丙型病毒性肝炎(HCV)。HBV在移植后的再次激活在移植后乙型肝炎的发病中占主要地位。移植后HBV再激活的危险因素包括男性、较年轻的患者、移植前化疗期间ALT异常、HBeAg阳性、抗HBc阳性、移植前HBV-DNA大于3×105copies/ml等,其中,其中移植前HBV-DNA载量高(大于105copies/ml)是移植后最主要的危险因素;预防性应用拉米夫定可以明显降低HBV再激活的发生率,至少需用药至停免疫抑制剂后4~8周,移植后患者用药时间还需延长。移植后HCV感染较少见,出现的原因包括移植前HCV感染的进展,及输入HCV感染的供者的骨髓或被HCV污染的血制品。HCV患者移植后从肝纤维化进展为肝硬化的中位时间为远远短于对照组。在停免疫抑制剂后半年以上、无GVHD且骨髓造血恢复的患者,可以使用长效干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗。

3)铁过载:原发病为再生障碍性贫血,或移植前后曾接受大量输血治疗的患者移植后发生铁过载的风险较高。铁过载容易被误认为是慢性肝脏GVHD,对于临床上怀疑铁过载的患者需要完善肝脏磁共振或肝脏活检明确肝铁含量。对于有明显铁过载及肝功能异常的患者需要接受祛铁治疗。

(2)监测与筛查:在移植后的1年内每3~6个月需监测肝功能(总胆红素、碱性磷酸酶和转氨酶),以后至少每年监测一次。HBV或HCV患者需监测病毒核酸,HCV患者建议完善肝脏活检以评估肝脏纤维化程度,尤其是对于移植后8~10年的患者。移植后第1年需评估铁蛋白,对于有肝功能异常、需要持续红细胞输注或者丙型肝炎病毒感染的患者需要定期监测;对于可疑铁过载的患者需接受磁共振或肝活检。

8.第二肿瘤

(1)主要的移植后第二肿瘤:常见的造血干细胞移植后的第二肿瘤包括治疗相关的急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)或骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)、淋巴增殖性肿瘤和实体肿瘤。

1)治疗相关的AML或MDS(t-AML或t-MDS):造血干细胞移植后的t-AML或t-MDS多见于自体造血干细胞移植,发生率随移植后存活时间延长而增加,有报道移植后20个月t-AML或t-MDS的发生率为1.1%,但在移植后43个月该发生率上升至24.3%,中位发生时间为移植后12~24个月。按照病因可以分为烷化剂/放疗相关的t-AML/t-MDS和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关的t-AML。其他导致t-AML/t-MDS发生的危险因素包括高龄、移植前放疗、使用依托泊苷动员的外周血干细胞作为移植物、包含TBI的预处理方案以及移植物中CD34+细胞数较低及多次移植等。t-AML/t-MDS预后差,3年累积生存仅0~24%。

2)移植后淋巴增殖性疾病(posttransplantlymphoproliferative disorders,PTLD):PTLD是移植后罕见的并发症,移植后10年的累积发生率约1%,绝大部分在移植后半年内发生。PTLD危险因素包括体外去T移植、无关或单倍型移植、使用ATG或抗CD3单抗、TBI以及免疫重建不良。绝大部分的PTLD与Epstein-Barr病毒(EBV)感染相关。治疗包括减停免疫抑制剂、美罗华以及供者淋巴细胞回输(包括选择性回输EBV特异性细胞毒T淋巴细胞和普通供者淋巴细胞回输)等。

3)实体肿瘤:研究表明,造血干细胞移植后患者实体肿瘤的发生增多,移植后存活10年以上的患者实体肿瘤的发生风险是正常人群的8.3倍,危险因素包括移植时年龄(移植时年龄小于10岁或者大于40岁的患者)、异基因移植、女性供者、含TBI的预处理方案、慢性GVHD以及移植后强烈的免疫抑制治疗。

(2)监测与筛查:所有移植后患者都需要避免皮肤的紫外线暴露。每年都需要提醒患者第二肿瘤的风险,同时鼓励患者进行规律的自检。患者需要避免引起肿瘤的高危行为(例如主动或被动吸烟)。移植后患者每年均需要接受第二肿瘤的筛查,对于有放射线暴露史的女性患者,需要在25岁或者放射暴露8年后(不能晚于40岁)开始接受乳房X线检查,对于有严重口腔或咽部黏膜慢性GVHD的患者需要关注口腔肿瘤的发生。

二、健康相关生存质量评估

(一)定义

按照世界卫生组织的定义,健康相关生存质量(health related quality of life,HRQoL)是不同文化和价值体系中的个体对与其目标、期望、标准以及所关心的事情有关的生存状况的体验,而按照Cella的定义,HRQoL反映的是健康状况或治疗对患者目前或预期的生理、情感及社交健全情况的影响程度。它是多维度的,包含生理、认知、情感及社会功能;是主观的评价指标,应由被测者自己评价。

(二)异基因造血干细胞移植后HRQoL的影响因素

1.慢性GVHD 是异基因HSCT后常见的并发症,也是长期存活患者HRQoL的最重要的不良影响因素。许多研究已经表明,慢性GVHD是移植后不良事件以及整体健康不佳的最重要的预测因子,常常是导致躯体健康、心理精神健康、社会功能等HRQoL各维度得分明显下降的唯一因素;在我们的研究中发现,广泛型慢性GVHD是移植后HRQoL最重要的不良影响因素;而Pidala等人根据NIH标准划分慢性GVHD严重程度后发现,慢性GVHD严重程度与HRQoL呈负相关,中重度慢性GVHD患者的HRQoL比许多慢性疾病(如系统性红斑狼疮、关节炎、多发性硬化、高血压、糖尿病、抑郁症等)的患者还要差。因此,控制慢性GVHD是改善异基因HSCT后长期存活患者HRQoL的重要措施。

2.移植后存活时间移植后存活时间对移植后HRQoL有重要影响。移植后HRQoL随着存活时间的延长可以得到逐渐改善,一般3~5年后可完全恢复。有研究发现,移植后存活3年以上的患者的HRQoL与正常人群无明显区别。

3.年龄有研究发现,较年轻的患者移植后能获得较好的HRQoL,移植时年龄小于25岁的患者移植后HRQoL的恢复明显优于25岁或以上的患者。原因可能与年轻患者重要器官功能储备较好,对强烈治疗的耐受性较好,机体恢复能力较强等有关系。

4.性别普遍认为,女性患者移植后HRQoL的恢复较男性更复杂;女性患者移植后疲劳感更强,睡眠质量较差,且恢复工作的时间较男性延迟。有研究发现,移植后女性患者出现抑郁的风险是男性的2.7倍;而且女性患者能胜任全职工作/学习的比例远低于男性。而我们也发现女性在生理职能、躯体疼痛、社会功能及精神健康方面的得分均低于男性,性别是多因素分析中仅次于慢性GVHD的HRQoL的不良影响因素。

5.其他影响因素有研究发现,未婚、移植前存在家庭矛盾、受教育水平较低、移植后感染次数较多及缺乏社会支持均会对移植后HRQoL产生不良影响。而恢复工作/学习则有助于改善移植后HRQoL。

(三)异基因造血干细胞移植对HRQoL不同方面的影响

1.生理功能主要反映健康状况对正常的生理活动的影响。有报道在接受清髓预处理的患者,移植后100天时生理功能明显低于移植前,2年时可恢复到健康人群的水平,而接受减低强度预处理的患者移植后100天、1年、2年的生理功能与移植前无明显区别。但Syrjala等人发现移植后存活10年的患者的生理功能仍明显低于健康对照组。也有研究发现,移植后生理功能的变化呈现波动性,移植后90天、1年、3年、5年分别有44%、12%、22%、18%的患者报告明显的生理功能受限。

2.精神健康有研究指出,移植后高达44%的患者存在抑郁、焦虑或创伤后应激障碍等精神健康问题。但移植后精神健康的恢复过程可能比较复杂,不同研究得出的结论不尽相同。Andrykowski等人的研究发现,在移植后长期存活的患者中(平均随访时间7年),精神健康的得分仍明显低于健康对照组;但也有研究发现,在移植后存活10年的患者中,精神健康的得分与健康对照组相仿;还有研究发现,精神健康是allo-HSCT长期存活患者恢复较好的维度,移植后100天、1年、2年、3年的患者的精神健康与健康人群相当,甚至可明显优于健康人群,而且精神健康恢复后基本保持稳定。

3.社会功能主要测量生理和心理问题对社会活动的数量和质量所造成的影响。有研究发现,移植后6个月时社会功能就会有明显改善,1年时患者的社会功能可基本恢复到移植前的水平。而另一个研究发现移植后6个月、1年、2年分别有52%、77%及84%的患者报告社会功能恢复良好。

4.总体健康有研究发现,在存活6~18年的患者中,即使他们存在许多躯体症状,但仍有高达80%的患者报告总体健康恢复为“好”至“优秀”。高比例的患者报告总体健康恢复良好也许能证明造血干细胞移植后的患者的确可以获得满意的HRQoL。但需要注意的是其中也可能存在“反应转移”现象,该理论认为,对困难、残疾、生理或情感障碍的逐渐适应可以让患者更好的面对慢性疾病状态,从而提升对HRQoL的自我评价;这都有可能导致慢性的移植相关并发症对HRQoL及健康状态的影响被低估。

(四)测评量表

理想的用于移植后人群的HRQoL测量问卷需要符合以下条件:①具备已建立的常模,②该量表在移植后人群中有理想的信度和效度。一般包括通用量表和移植相关量表。常用的通用量表包括癌症治疗功能评价系统共性模块(Functional Assessment of Cancer Therapy-General,FACT-G)、欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)开发的30条核心生存质量问卷(30-item version of the core Quality of Life Questionnaire,QLQ-C30)和美国波士顿健康研究所研制的36条简明健康调查量表(Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey,MOS SF 36)。

1. FACT-G量表 FACT是由美国芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luke医学中心的Cella等研制出的癌症治疗功能评价系统。其中FACT-G是测量癌症病人生命质量共性部分的一般量表(共性模块)。FACT-G涵盖躯体状况、社会/家庭状况、情感状况和功能状况四个部分。更好的用于移植后人群,人们增加了骨髓移植模块,形成了FACT-BMT(Functional Assessment of Cancer Therapy-Bone Marrow Transplant)量表。有研究报道,FACT-BMT量表能更加广泛的覆盖移植后生存质量的各个方面。但也有研究提出,在移植后患者的长期随访中,FACT-G量表收集的信息已经足够,为了减轻回答问卷给患者带来的负担,建议可以使用FACT-G量表代替FACT-BMT量表。

2. EORTC QLQ-C30量表由欧洲癌症研究与治疗组织制定,其包含5个功能子量表(躯体、角色、认知、情绪和社会功能)、3个症状子量表(疲劳、疼痛、恶心呕吐)、一个总体健康状况子量表和一些单一条目构成,对于功能子量表和总体健康状况,分数越高反映相应功能越好;对于症状子量表,分数越高反映相应症状越严重。

3. MOS SF-36量表 SF-36是美国波士顿健康研究所研制的简明健康调查问卷,可以广泛应用于各种人群的HRQoL的测定。SF-36作为简明健康调查问卷,它从生理功能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能以及精神健康8个方面全面概括了被调查者的生存质量。它可以汇总为生理总分(physical component summary,PCS)和心理总分(mental component summary,MCS),分数越高,代表相应HRQoL越好。

通用量表可以反映生理功能、心理健康等维度的一般情况,但如果需要关注某些特殊的领域(如移植后疲劳、移植后抑郁等),就需要使用特殊的量表。在实际工作中可以根据需要选择通用量表或根据研究的侧重联合使用相应的移植相关量表。

三、小结
随着异基因造血干细胞移植技术的发展以及大批患者获得长期无血液病生存,移植后的晚期效应以及HRQoL必将成为衡量移植效果的重要指标。我们期望通过积极预防并控制移植后各种晚期效应以及通过及时干预移植后HRQoL的不良影响因素,最终实现改善移植后长期存活患者的健康状态。让移植患者能够真正回归正常的生活,将是造血干细胞移植的最终目标。

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男,主任医师,教授,血液病研究所所长。1964年生,汉族,江西省南丰县人。现任北京大学血液病研究所所长。自1989年开始从事血液病临床及实验研究,在常见血液病的诊断和治疗方面具有丰富的经验,尤其在造血干细胞移植(HSCT)后的移植物抗宿主病(GVHD)、感染和复发等各种移植合并症的诊断和处理方面积累了丰富的临床诊疗经验,解决了许多疑难杂症。在真菌感染、移植免疫等领域都有较深的造诣。是第一个真菌感染治疗指南的执笔者及制定者之一。

 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:黄晓军,北京大学血液病研究所所长;莫晓冬
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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