索拉非尼是第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期肝癌的一线分子靶向药物。作为口服的酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼通过阻断RAF/MEK/ERK信号通路并抑制VEGF，PDGFR抑制肿瘤增殖及新生血管形成。SHARP和ORIENTAL两项国际多中心临床研究证实了索拉非尼在晚期肝癌中的疗效和安全性，开创了肝癌靶向治疗时代。SHARP临床研究中，基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的欧美人群，索拉非尼和安慰剂组的中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为10.7个月和7.9个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为43%和33%，中位影像学进展时间分别为5.5个月和2.8个月，总生存期延长44%，疾病进展时间（time to progression，TTP）延长73%；ORIENTAL试验在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒感染的晚期肝癌病人为研究对象，索拉非尼和安慰剂组的mOS分别为6.5个月和4.2个月，DCR分别为35%和16%，中位影像学进展时间分别为2.8个月和1.4个月，OS延长47%，TTP延长74%。

继2007年索拉非尼被批准为晚期肝癌一线用药后，多种抗血管分子靶向药物陆续开展国际大型Ⅲ期临床试验，如布立尼布（brivanib）、舒尼替尼（sunitinib）、利尼伐尼（linifanib）等，然而这些药物在控制肝癌的疗效方面均未能超过索拉非尼，试验都以失败告终。因此，在索拉非尼获批后的10年间，肝癌分子靶向治疗没有出现新的进展。

仑伐替尼（lenvatinib，E7080）是新型酪氨酸激酶抑制剂。2018年，一项开放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究（REFLECT）证明仑伐替尼在OS方面不劣于索拉非尼（13.6个月vs 12.3个月），而在次要终点无进展生存期（progression-free survival，PFS）（7.4个月vs 3.7个月）、TTP（8.9个月vs 3.7个月）、客观缓解率（objective response rate，ORR）（24.1% vs 9.2%，按RECIST标准）、DCR（75.5% vs 60.8%）方面均表现出优势。基于REFLECT研究，2018年9月及11月，仑伐替尼先后被美国FDA和我国国家市场监督管理总局批准用于晚期肝癌的一线治疗。

近年来，以免疫治疗为基础的联合治疗成为抗肿瘤治疗的新疗法，也取得了令人瞩目的进步。多项不同方案的肝癌免疫联合治疗临床研究正在开展，免疫治疗联合化疗、放射治疗、抗血管生成治疗的数据不断更新，改变着肿瘤综合治疗的格局。基础研究发现，具有抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体作用的分子靶向药物可减轻由VEGF介导的肿瘤免疫抑制微环境，促进肿瘤微环境中T淋巴细胞的浸润，并增强抗PD-1/PD-L1抗体的疗效。2019年11月，ESMO亚洲会议公布了IMbrave150Ⅲ期临床试验结果，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）对比索拉非尼治疗不可切除的肝细胞癌，ORR达到36%，OS和PFS均取得了统计学和临床意义上的改善，成为十年来首个优于标准疗法索拉非尼的一线治疗。基于现有的数据，美国FDA已经授予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合方案用于晚期或转移性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）一线治疗的突破性疗法，因此阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗未来将成为晚期肝癌一线治疗最具有前景的方案。

长期以来，索拉非尼治疗失败后的二线治疗探索十分困难，多项国际大型Ⅲ期临床研究均以失败告终，包括抗血管生成小分子靶向药物布立尼布，mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）、tivantinib（ARQ 197），单克隆抗体雷莫芦单抗（REACH study）等。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代药物，其分子结构与索拉非尼相似，可抑制肿瘤微环境中的多种激酶，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖等作用。2016年，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌RESORCE临床研究取得成功。该研究共纳入了567例索拉非尼治疗进展的晚期HCC病人，随机接受瑞戈非尼（374例）或安慰剂（193例）治疗。研究结果发现，瑞戈非尼较安慰剂可延长病人中位生存期（10.6个月vs 7.8个月，P＜0.0001）和中位疾病无进展生存期（3.1个月vs 1.5个月，P＜0.0001）。基于RESORCE研究，美国和我国相继批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗进展或耐药的晚期肝癌病人。

卡博替尼（cabozantinib）是一种新的多靶点抗肿瘤药物，最初用于晚期甲状腺髓样癌和肾癌的治疗。针对晚期肝癌的CELESTIAL临床研究招募了707位一线靶向治疗失败的晚期肝癌病人。研究结果表明，卡博替尼治疗组病人mOS为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（HR=0.76，P=0.005）；卡博替尼治疗组mPFS为5.2个月，安慰剂组为1.9个月（HR=0.44，P＜0.001）；卡博替尼治疗组肿瘤客观反应率为4%，安慰剂组则小于1%（P=0.009）。DCR两组分别为64%及33%。CELESTIAL临床研究是继瑞戈非尼后又一项二线治疗晚期HCC获得成功的Ⅲ期临床研究，为HCC的二线治疗提供了新的选择。

甲胎蛋白（AFP）升高的晚期肝癌病人预后较差。索拉非尼治疗失败后，大约有一半的病人AFP≥400ng/ml，需要有效的治疗药物用于这类病人。雷莫芦单抗是人IgG1单克隆抗体，能够抑制VEGFR2配体的活化。在之前的随机、对照Ⅲ期REACH临床研究中，雷莫芦单抗作为二线治疗索拉非尼进展晚期肝癌病人未能显著改善病人OS，但在基线AFP≥400ng/ml的亚组中，OS获得了延长。基于REACH研究亚组分析的结果，REACH-2临床研究进一步评估了雷莫芦单抗用于AFP≥400ng/ml的晚期肝癌病人的疗效和安全性。研究结果表明，雷莫芦单抗治疗组病人中位生存期长于安慰剂组（8.5个月vs 7.3个月，HR=0.710，P=0.0199）。无进展生存结果提示雷莫芦单抗治疗组亦优于安慰剂组（2.8个月vs 1.6个月，HR=0.452，P＜0.001）。REACH-2临床研究是第一个基于肿瘤标志物筛选的肝癌病人人群中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，为基线AFP升高的病人的二线治疗带来了新选择。

参考文献
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来源：《中国肝癌诊疗发展历程》

作者简介：
殷欣，复旦大学附属中山医院，肝肿瘤内科，主任医师，擅长原发性肝癌、胆管癌、各种转移性肝癌介入、消融、靶向免疫综合治疗。
任正刚，复旦大学附属中山医院，肝肿瘤内科，教授，擅长肝癌内科综合治疗（介入、消融、靶向、免疫治疗等）。
秦叔逵，副院长, 全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任,教授, 南京中医药大学兼职教授，博士生导师，东南大学硕士生导师。南京军区博士后科研工作站学术委员和导师，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）秘书长，亚洲临床肿瘤学会（ACOS）理事，全国癌症康复与姑息治疗委员会副主任，中华医学会江苏省肿瘤学会副主任，江苏省抗癌协会副理事长兼化疗委员会副主任，江苏省中西医结合学会肿瘤专科学会主任和南京军区医学科技委员会常委兼肿瘤委员会主任等。发表论文190多篇，主编专著8部，副主编专著14部，参编专著12部；获教育部科技进步一等奖1项，江苏省医疗新技术一等奖2项，安徽省科技进步二等奖2项，军队科技进步二等奖1项，三等奖2项，军队医疗成果三等奖3项，四等奖2项；3次荣获 “科技英才奖”， 军队“优秀中青年科技干部”、优秀科技工作者”和“省级有突出贡献的中青年专家”；享受国务院特殊津贴和军队一等特殊津贴。长期从事肿瘤内科临床工作，擅长消化系统肿瘤和骨转移癌的药物治疗。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：殷欣，复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科；
任正刚，复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科；
秦叔逵，中国人民解放军东部战区总医院肿瘤内科
编辑：环球医学资讯常路