斯克里普斯研究所(TSRI)和北卡罗来纳大学的科学家，揭示钠元素影响一种称作为阿片受体的主要脑细胞受体类型信号传导的机制。这一研究发现为许多脑相关医学疾病提供了一些新的治疗方法。相关文章发表于2014年1月12日的《nature》杂志上。

论文的主要作者、TSRI整合结构和计算生物学系Raymond C. Stevens实验室博士后研究人员Gustavo Fenalti说：“它为了解治疗疼痛和情绪病的阿片类药物开启了大门。”

论文的资深作者Stevens 说：“这一研究发现帮助我们解开了一个长达40年的、有关钠离子控制阿片受体的谜题。令人惊奇的是，钠离子正好定位在受体的中央，充当了辅助因子或变构调节剂。”

更清晰的图像

研究人员利用一种阿片受体高分辨率三维原子结构图，揭示出了钠离子影响信号传导的基础。在大脑中阿片受体可被肽神经递质(内啡肽、强啡肽和脑啡肽)所激活。此外，模拟这些肽类的植物源性和合成药物：吗啡、可待因、氧可酮和海洛因也可以激活它们。

尽管这些受体对于健康以及疼痛症和成瘾等疾病至关重要，科学家们才刚开始详细地了解它们的运作机制。分离获得的阿片受体极其的脆弱，因此难以采用通常的大蛋白结构成像方法：x射线晶体学来进行研究

近年来，Stevens实验室参与开创了g蛋白偶联受体结构测定。尽管在2012年就确定了首批阿片受体晶体结构，然而这些结构模型还不够精细，无法用于解答一个长期存在的谜题，尤其是对于人类δ阿片受体。

这一谜题与钠离子的作用有关。生物学家们都知道，钠元素是细胞基本运作所需的一种关键“电解质”。在20世纪70年代初，约翰霍普金斯大学神经科学家Solomon Snyder(帮助发现了阿片受体)实验室的研究人员发现了证据表明，钠离子还对阿片受体信号转导起一种开关作用。他们指出在通常存在于脑脊液中的浓度下，这些离子会降低阿片肽和吗啡一类的药物与阿片受体互作的能力。

然而过去并不清楚钠离子是如何对阿片受体活性起这种间接效应的，且数十年来其一直是一个未解之谜。现在科学家们发现了这一钠离子效应的机制，原则上他们可以利用它来开发出更好的阿片受体靶向性药物。

一个控制疼痛、抑郁和情绪病的开关

在新研究中，该研究小组构建出了在人类大脑中一种主要的阿片受体：δ阿片受体的新型、融合蛋白稳定性版本，设法生成了它的晶体进行X射线晶体学研究。后者揭示出了分辨率为1.8埃的受体3D原子结构——目前最清晰的阿片受体图像。

“如此高的分辨率是详细了解受体运作机制的必要条件，”Stevens说。

分析结果生成了有关阿片受体结构和功能的一些重要细节，最重要的是有关“变构钠离子位点”的细节。钠离子可插入到“变构钠离子位点”来调节受体活性。

研究小组确定了固定钠离子位置并传导其信号调节效应的关键氨基酸。“我们发现钠离子的存在固定了受体蛋白的形状，赋予了它对相应神经递质肽一种不同的亲和力，”Fenalti说。

有了这一结构数据在手，研究人员设计出了受体的新版本，他们将关键的钠离子位点氨基酸突变，看看其是如何影响受体信号传导的。论文的共同主要作者、北卡罗来纳大学药理学教授Bryan Roth实验室的助理研究员Patrick M. Giguere及同事们，测试了这些突变受体，发现某些氨基酸改变引起了受体正常信号传导反应发生根本转变。

最有趣的转变与一种鲜为人知的、称之为为β- arrestin信号通路的次级信号路径有关，根据参与的脑细胞类型这一信号通路的活性可以产生不同的效应。一些通常与δ阿片受体结合、且对于β- arrestin信号通路很少或没有影响的药物，在其中一些突变受体中强有力地激活了这一信号通路。

这些研究结果指出了新药可以靶向这些受体——不仅是δ阿片受体还有另外两种“经典”阿片受体：μ和κ阿片受体的一些途径。“所有这三种阿片受体类型的这一钠离子位点结构以及运作的方式看起来都基本上是相同的，”Fenalti说。