肢端肥大症（acromegaly）是一种由于体内生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的循环水平过多导致的起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，在骨骺闭合之前引起巨人症，而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症。这是一种罕见病，报告的患病率2.8～13.7/10万，年发病率0.2～1.1/10万。然而这些数据很多是来自国家级登记情况，可能存在潜在的选择偏差，实际发病率可能还要高。95%的病例是由于垂体的生长激素腺瘤所致，其他少见的原因包括异位分泌GH或促GH释放激素的肿瘤。20余年来，对垂体巨人症和肢端肥大症的分子和遗传病因的研究不断进展，确定了若干基因突变所致遗传综合征，包括多发性内分泌腺瘤病（MEN）1型和4型、纤维性骨营养不良综合征（McCune-Albright syndrome）、卡尼综合征（Carney complex）、家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）以及X-连锁肢端肥大性巨人（XLAG）等。该病以骨骼、软组织、内脏的增生肥大为主要特征，表现为面容改变、手脚趾末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大及骨关节病变，还可导致糖尿病、高血压、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及结肠癌等并发症，而升高的GH和IGF-1水平可作为反映肢端肥大症活动性的指标。

当前肢端肥大症治疗的主要方式仍是以传统的外科手术为主，辅助以放射治疗和药物治疗。近年来，药物研发发展迅猛，研究发现，以生长抑素类似物为代表的药物不仅可以使患者的GH和IGF-1水平恢复正常，还有可能缩小肿瘤体积。尤其是随着新型药物的进一步研发，肢端肥大症的治疗模式可能也将会随之改变。本文主要围绕为什么要治疗肢端肥大症，肢端肥大症的治疗目标，疾病的主要治疗方式，各种治疗在新共识中的地位和变迁等问题展开讨论，以期引发大家对肢端肥大症的关注与思考。

一、为什么要治疗肢端肥大症——基于疾病不良结局的考虑

由于肢端肥大症缓慢、隐匿性进展的特性，其平均诊断延迟时间约为10～11年。虽然随着诊断技术的进步和人们意识的提高，诊断延迟时间呈现下降趋势，但仍有诊断间隔期长达25年的报道。GH/IGF-1的长期过度分泌，使得肢端肥大症患者往往在诊断时就伴随显著的并发症。在一项包括324例患者的研究中，分为两组，一组是在1981—1984年间诊治的患者，另一组是在1995—2006年的患者，两组中最常见的诊断合并症均为高血压、腕管综合征、骨关节炎、糖尿病和睡眠呼吸暂停，且在两组间没有变化。观察研究显示，超过60%的肢端肥大症患者出现心肌病、高血压、瓣膜病、心律失常以及导致细胞外液容量增加的水钠潴留，这可能是疾病相关致残和致死的主要原因。同时，在多达60%的肢端肥大症患者中观察到椎骨骨折；一半的患者存在糖代谢异常和糖尿病；软组织和颅面骨过度生长导致至少25%的患者出现严重的气道阻塞和呼吸系统并发症；患结直肠腺瘤性息肉和癌症（包括结直肠癌、甲状腺癌、肺癌等）的风险亦增加。此外，诊断与治疗延迟与心理社会障碍也有关，包括抑郁、身体形象扭曲和社交退缩。因此，早期诊断和治疗至关重要。已有证据表明，经过适当治疗和生化指标正常化后，肢端肥大症患者的死亡率可恢复到正常人群的水平。

现有的国内外指南或共识建议对所有临床表现为肢端肥大症的患者（如肿瘤占位效应、过度分泌的GH/IGF-1全身效应、心血管和代谢特征、呼吸和骨/关节表现以及/或其他内分泌后果的）进行筛查。但当肢端肥大症的外观症状已经明显时，往往已非早期，这也是肢大患者垂体往往发现就是大腺瘤，给手术带来困难的原因之一。所以如何早期筛查？《中国肢端肥大症诊治指南（2013版）》提出，当患者没有明显的肢端肥大特征性表现，而出现两个或以上的下述症状时，需考虑肢端肥大症的可能并进行筛查，包括：新发糖尿病、多发关节疼痛、新发或难以控制的高血压、心室肥大或收缩舒张功能障碍等心脏疾病、乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠息肉和进展性下颌突出。但目前的问题是，这些合并症中有些疾病的发病率是很高的，如2型糖尿病、高血压、阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）等，是否要在这些疾病中进行常规筛查？ACROSAHS研究是西班牙睡眠转诊中心的一项前瞻性流行病学研究，报道了每1 000名有睡眠呼吸暂停症状患者中，肢端肥大症患病率仅为0.135/1 000。另一项对507例OSAS患者的前瞻性横断面研究只报道了1例肢端肥大症的诊断（患病率为0.2%）。其他的在2型糖尿病和高血压人群中的相关报道也是如此。因此，何时应该在这些疾病中筛查肢端肥大症仍然是要思考和研究的问题。

二、肢端肥大症治疗目标是什么——生化控制与缩小肿瘤并重，减少并发症

肢端肥大症治疗的目的是使GH和IGF-1水平正常化，消除或减小肿瘤体积，减轻临床症状，降低发生系统性合并症的风险，从而降低死亡率。

1.生化目标
肢端肥大症患者中过量的GH和/或IGF-1导致代谢、心血管和肌肉骨骼合并症，增加心脑血管和呼吸系统异常而导致患者的高死亡率。在《中国肢端肥大症诊治指南（2013版）》中，生化目标是使GH水平控制到随机血清GH水平< 2.5μg/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时GH谷值< 1μg/L，血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内。

目前认为IGF-1水平的正常化是肢端肥大症治疗的关键目标，因为它是疾病控制的最好预测因子。但不同的IGF-1检测方法之间存在较大的变异性，因此可能的情况下，在监测同一患者IGF-1水平随时间变化时尽可能使用相同的检测方法，并且所选择的检测方法符合公认的性能标准。较新的技术如质谱，比以往的免疫测定更优，但目前还不可能常规开展。

在2018年《国际肢端肥大症治疗结局的共识声明》（下文简称“2018国际专家共识”）中，OGTT时GH谷值的切点降到0.4μg/L。但这种较低的切点可能不会进一步改善代谢结果，也不会显著影响实现生化缓解的患者百分比，它只是适合于较新检测方法的检测下限。因此无论是GH还是IGF-1，在解读结果时要注意所应用的检测方法。

此外，治疗本身也可能影响对GH/IGF-1的评估。在手术后以及使用生长抑素类似物（SSA）治疗的患者中，可以观察到IGF-1和GH水平的不平行。原因之一是由于IGF-1半衰期长，因此术后IGF-1水平的下降可能会较GH延迟。目前建议在手术后至少等待12周再评估IGF-1水平。对于使用SSA的患者，由于除检测方法外，性别、葡萄糖代谢和GH受体多态性等很多因素均可能影响结果，且其临床意义仍有待确定，因此在应用SSA治疗的患者中，OGTT的临床价值有限。培维索孟是GH受体拮抗剂，治疗后GH水平仍然升高，因此GH监测是没有价值的。

2.肿瘤大小
减少肿瘤大小和防止肿瘤生长是肢端肥大症和大腺瘤（≥10mm）患者的临床相关目标，因为这些较大肿瘤的存在与不良临床结局独立相关。然而，肿瘤体积测量由于受到以往手术的影响、影像学测量方法的差异以及观察者之间的不一致，难以量化评估。目前大多数评估肿瘤对SSA治疗反应的研究，使用20%～25%的体积减小界值来定义显著减少。在2018年国际专家共识中建议，使用肿瘤单一维度参数的减少例如直径，而不是肿瘤体积，这样做可能更容易测量，并且足以评估有意义的质量变化。这种评估方法值得我们在临床工作和研究中去推广验证。

3.临床症状与合并症
目前国外在肢端肥大症患者的评估中研发了两个软件工具，SAGIT软件以及ACRODAT（肢端肥大症疾病活动性工具），协助临床医生进行疾病活动性评估。这些程序综合评估患者的主要特征，包括症状和体征、GH和IGF-1水平、肿瘤概况、相关合并症（心血管疾病，糖尿病和睡眠呼吸暂停）以及健康相关生存质量（HR-QOL）。一些研究使用了这些工具，但发现其结果与生化控制并不一致，对不一致的生化和生活质量结果的解释也仍然不清楚，因此临床价值还有待探讨。无论如何，这种工具为临床提供了一个新的评价手段，简单易行，利于量化，特别是现在人工智能到来的年代，值得进一步在实践中去改进和完善，并探索出适合国人的工具。

三、肢端肥大症的手术治疗——一线治疗地位依然稳固

经蝶窦手术仍然是大多数患者的首选治疗手段，除非有以下情况：高手术风险、拒绝手术或有侵袭性的不可切除的肿瘤。由经验丰富的外科医生进行经蝶窦入路手术对垂体微腺瘤和单纯鞍内大腺瘤的有效率约75%。然而，侵袭性大腺瘤的缓解率要低得多，如鞍上肿瘤的缓解率约为44.5%，鞍上肿瘤伴视觉损害的约为33%，伴有鞍旁和/或蝶窦扩张的为41.5%。手术疗效会受到外科医师的经验、肿瘤的大小和侵袭性等多种因素的影响。但与药物治疗相比，它可消除肿瘤对周围组织的压迫，并能使血清GH/IGF-1水平迅速下降，从而能实现肿瘤和生化指标的痊愈。但即使在有经验丰富、技术娴熟的神经外科医生的转诊中心，手术治愈率也不能达到的患者约50%，因此辅助治疗对这部分患者是必要的。

四、肢端肥大症的药物治疗——地位提升，争议不断

目前在各国指南和共识中，药物治疗均占有重要地位，且随着药物治疗的不断进展，使现有的治疗模式也发生了一些转变。常用的药物主要有：生长抑素类似物、多巴胺激动剂、生长激素受体拮抗剂等。

（一）生长抑素类似物或称生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligands, SRLs）

近20年来，生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）已成为肢端肥大症主要的治疗药物。生长抑素由前体加工成两种生物活性形式，即生长抑素-14和生长抑素-28，抑制GH的分泌。目前已确定的生长抑素受体（SSTR）有1—5，而GH腺瘤主要表达SSTR2和SSTR5两种亚型（占90%～95%）。

1.第一代SSA——药物治疗的首选

（1）适应证：
目前国内外指南或共识均推荐药物治疗作为不适合手术或由于侵袭海绵窦不太可能手术治愈以及术后未缓解患者的一线治疗。对于严重咽部肿胀和睡眠呼吸暂停，或心脏肥大、心脏射血分数降低的患者，术前SSA治疗可减少麻醉风险以及严重合并症的手术风险。有报道，对于侵袭性大腺瘤，术前用药有助于缩小肿瘤体积，增加手术切除的机会。关于是否应该术前常规用药，目前尚不明确。有两项Meta分析报告，尤其是在短期随访中，术前SSA治疗的手术结果显著改善，但仍有争议。

（2）主要药物及用法：
目前临床上主要使用的是长效制剂，包括奥曲肽LAR（octreotide LAR）和兰瑞肽autogel（lanreotide autogel）。奥曲肽LAR每4周肌内注射20～40mg，而兰瑞肽autogel每4～6周深部皮下注射60～120mg。

（3）治疗效果：
据报道，奥曲肽LAR和兰瑞肽autogel的生化控制率约为55%；然而，使用目前可用的长效制剂严格进行的临床试验数据显示实际控制率较低，为25%～45%，二者之间没有差别。由于患者选择偏倚、初始IGF-1水平、既往手术、不良反应和治疗依从性等均可以影响实际应用中实现生化控制的可能性，因此第一代SSA的生化反应可能位于上述两者之间。有报道，接受奥曲肽LAR和兰瑞肽autogel治疗的患者中，分别有75%和54.1%的患者肿瘤体积缩小> 20%，但随访期各不相同。当SSA作为一线治疗时，肿瘤体积减小的效果更明显。然而，受到研究设计缺乏严谨性、成像技术和测量的异质性以及缺乏对照研究，关于SSA对肿瘤大小影响效用的报道有限。

（4）不良反应：
SSA通常具有良好的耐受性和安全性，最常见的不良反应是胃肠道症状，包括恶心、腹泻和腹痛等，其他还包括胆汁淤积和胆石症。此外，SSAs可能会抑制胰岛素分泌，增加患者发生糖耐量异常或糖尿病的风险。

（5）值得探讨的几个问题
1）如果术前用药，什么时间使用？前文已经提到，对于术前常规用药目前尚有争议。但对于部分瘤体大合并症严重的患者，术前用药可以增加手术机会。但应用多长时间目前没有明确结论。在挪威学者的一项研究中，共包括了51例大腺瘤患者，以IGF-1降至正常作为治愈的标准，25例直接手术的患者中仅有4例被治愈，但是术前采用药物治疗6个月组的26例患者中，有13例得到治愈（P< 0.02）。目前基于经济及效果等方面的考虑，大部分中心采用术前用药3～6个月。有报道提示，超过6个月时肿瘤可能会发生纤维化而使手术变得更困难。
2）哪些指标可以预测疗效？目前尚缺乏设计良好的研究明确这一点。已有的证据显示，性别、年龄、基线GH和IGF-1水平、肿瘤体积与SSTR表达，特别是SSTR2和SSTR5亚型与药物治疗反应相关。根据病理分析，致密颗粒型肿瘤比稀疏颗粒型腺瘤对SSA更有反应；与此相对应，T2加权磁共振成像（MRI）上肿瘤呈现低信号与致密颗粒型肿瘤相关，有利于预测治疗反应。
3）耐药如何处理？目前仍缺乏肢端肥大症患者对SSA耐药的明确定义，有研究提示，在所有接受SSA治疗至少12个月的患者中，约有25%的患者未能达到疾病控制。在2018年国际专家共识中，根据现有的药物和临床证据，对不同情况的患者作出了较为详细的推荐（表1），包括换用第二代SSAs帕瑞肽、GH拮抗剂培维索孟或药物联合治疗，以及必要时应考虑立体定向放射外科（SRS）或外科手术干预。但国内目前只有第一代SSA和溴隐亭两类药物，对难治性的病例多学科的协作诊疗尤为重要。

表1 2014年和2018年共识推荐的关键变化

4）有没有可能停药？Ramirez等在205例长期应用奥曲肽LAR治疗的肢端肥大症患者中，严格遴选了12例病情控制良好的患者，将药物剂量逐渐减量至20mg每8～12周，14个月后停药，其中7例在1年内先后出现GH/IGF-1上升，但未出现关节痛、多汗、头痛等症状；5例在最长1年半的随访期间生化及临床上均持续缓解。故而认为对那些使用小剂量SSA且用药间隔大于10周仍稳定控制者可尝试停药，疾病可能持续长时间的缓解。国内还缺乏这方面的资料。

2.第二代SSA——有待临床实践验证

帕瑞肽（PAS）是一种新型多靶点的SSA，与5种SSTR中的4种具有高度亲和力，包括垂体GH腺瘤最常表达的SSTR2和SSTR5。在2014年，PAS被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于治疗肢端肥大症。在一项纳入358例肢端肥大症患者的前瞻性研究中发现，帕瑞肽LAR比奥曲肽LAR更为有效：生化控制率为31.3%和19.2%，IGF-1降至正常的比率为38.6%和23.6%，但同时帕瑞肽LAR组高血糖相关的不良事件（57.3%）较奥曲肽LAR组更多（21.7%）。此外，相比接受第一代SSA治疗的患者，接受帕瑞肽治疗的患者中发生肿瘤体积减小多于25%的更多。除了会出现高血糖外，安全性与第一代SSA相似。目前有关帕瑞肽的数据多来自Ⅲ期临床试验，关于其在临床实践中常规使用的数据尚少。

3.SSA的研发进展——值得期待

目前正在临床研发新的制剂，包括口服奥曲肽胶囊、结合在液晶混合物中的肠胃外奥曲肽和对GH抑制具有高选择性的肠胃外多配体SSA。对奥曲肽LAR控制良好的患者口服奥曲肽的Ⅲ期研究表明，转换为口服奥曲肽后，生化控制率得以维持，并且由于给药途径便捷，患者的可接受性和依从性得到改善。

（二）多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonist, DA）——轻症患者的备选

DA通过与D2受体结合，抑制垂体瘤分泌GH。溴隐亭作为非选择性DA，是最早用于治疗肢端肥大症的药物，但是其疗效不如SSA，且需要较大的药物剂量。卡麦角林（CAB）是选择性D2受体激动剂，半衰期较长（62～115小时），相比溴隐亭更加有效而且能够更好地被耐受。Sandret等对已发表的研究进行数据汇总分析发现，150例单用CAB治疗的肢端肥大症患者中，IGF-1和GH降至正常的比率分别为34%和48%，治疗效果与用药剂量以及IGF-1基线水平明显相关。DA副作用包括头晕、恶心、呕吐和直立性低血压等。目前未见有溴隐亭及卡麦角林治疗垂体GH瘤导致患者心脏瓣膜受损的临床报道。

目前国外的指南和共识建议将CAB用于不能耐受SSA的一线药物，或作为SSA单药治疗不能完全达标，IGF-1基线水平仍然轻度升高（正常上限的1.5～2.2倍）患者的补充治疗。但我国国内目前还没有CAB，虽然2013年国内指南对此类药物做了推荐，但有关溴隐亭的临床研究较少，且其治疗肢端肥大症所需要的剂量明显大于治疗催乳素瘤所需剂量，但有效性不如CAB。

（三）生长激素受体拮抗剂（growth hormone receptor antagonists, GHRA）——二线治疗药物

GH在两个不同的位点与其受体结合，诱导二聚化而激活受体后信号机制。GH受体拮抗剂培维索孟（PEG）通过与第一个结合位点结合，阻止二聚化和受体后信号转导而发挥作用。PEG单药治疗在临床试验中使约90%患者的IGF-1水平正常化；而在真实世界的一项全球非干预性安全监测研究中，PEG能在5年后使67.5%患者的IGF-1达到正常化。PEG对垂体肿瘤细胞没有任何直接的抗增殖作用，但肿瘤生长总体上是罕见的，临床试验中垂体肿瘤增大的发生率约为3.2%。PEG被批准使用的剂量范围为每天10～30mg，皮下注射。已知的不良反应包括头痛、感冒样症状、转氨酶升高和注射部位的脂肪萎缩。

在国外指南或共识中，PEG多作为二线或三线治疗，用于手术失败或是对第一代SSA反应较差且伴有血糖升高的患者。国内尚无此药，在2013版中国指南中也未作出推荐。

（四）其他药物

有研究显示，雌激素或选择性雌激素受体调节剂（selectivity estrogen receptor modulator，SERM）单独使用或与SSA或卡麦角林联合使用，可降低肢端肥大症患者的IGF-1水平。但迄今公布的证据有限，而且还应考虑到存在的性别特异性不良反应。

替莫唑胺是一种烷化剂，已被用于治疗晚期神经内分泌肿瘤。虽然没有一致的报道，但6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）（一种DNA修复蛋白）的低肿瘤表达可能是替莫唑胺反应的预测标志物。替莫唑胺在局部侵袭性垂体瘤和癌中的经验有限，但在迄今为止最大的队列研究中，证实了50%的总体疗效，但需更多的临床证据支持。2018国际专家共识中推荐替莫唑胺的使用仅应限于具有异常侵袭性或已证实的恶性垂体肿瘤的患者。

（五）药物的个体化选择

虽然第一代SSA被推荐为一线治疗，但有约一半以上的患者表现为部分有效或完全抵抗。随着对病因病理的研究深入，对于术后取得了病理组织的患者，可根据其某些特征（SSTR2、SSTR5、DR2及AIP表达情况等）作出更为合理和准确的药物选择（图1）。国内由于药物种类更有限，想要实现这一策略还有困难。相信随着我国对于临床急需境外新药获批上市政策的开展，这种情况会有所改变。但至少研究者从这些特征中可以预测到哪些患者可能对SSA反应不佳，从而可以采取更为积极的措施以改善预后。

图1 肢端肥大症患者的药物选择
SSTR：生长抑素受体；SSA：生长抑素类似物；ULN：正常范围上限；DR：多巴胺受体；GHRA：生长激素受体拮抗剂

五、肢端肥大症的放射治疗——立体定向放射外科治疗地位显现

 

放射治疗目前仍然排在治疗的第三位，对于手术后较大残留（或增大）的肿瘤，如果药物治疗不成功或不能耐受或不可用时，应考虑放射治疗。传统的分次放疗（总量约45Gy，一般在6周内给予）临床缓解率差异大，垂体功能减退发生率高，目前只在当其他放射治疗技术无法实施时，作为备选疗法。

新型靶向立体定向放射外科（SRS）技术利用光子（伽玛刀或射波刀放射外科治疗）或质子束进行单剂量放射治疗（射波刀可分割成3～5次），达到使靶细胞死亡的目的，同时将对正常组织的辐射剂量降至最低。2014年美国内分泌学会指南中就建议使用立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）而不是常规放射治疗，除非该技术不可用或有明显的残余肿瘤负荷，或肿瘤太靠近视交叉并导致射线暴露超过8Gy。理想的靶区是一个小型肿瘤（直径< 35mm），且肿瘤不适合手术或存在持续性/复发性疾病。最近发表的一项国际多中心回顾性队列研究，共有371例GH腺瘤患者进行伽玛刀治疗，平均随访79个月，结果显示伽玛刀治疗后内分泌指标改善比例和十年持久改善比率分别为69%和59%；出现持久病情缓解的平均时间是治疗后38个月；在伽玛刀治疗前停止使用SSA是唯一能独立预测持久病情缓解的因素（P= 0.01）。尽管目前对SSA是否具有放疗保护作用的结果不一致，大多数中心的做法是放疗前至少停用3个月。鉴于中国国情，2013版中国指南并没有对传统放疗和SRS做出选择性推荐。

六、各种治疗在新共识中的地位及变迁

随着时间的推移，人们对疾病认识逐渐加深，GH和IGF-1检测方法不断改进，新的治疗方法和方案也在涌现并可用，有关肢端肥大症管理的国际准则和共识声明在很大程度上发生了变化。37位专家在回顾了自2014年内分泌学会指南发布后发表的文献，并结合药物获批的新变化以及临床实践标准和临床意见的新变化，在2018年发表了《国际肢端肥大症治疗结局的共识声明》。

（一）各种治疗在新共识中的地位

1.一线治疗
在可能的情况下，建议由经验丰富的神经外科医生对垂体腺瘤进行手术切除，这是治愈的最佳机会。如果手术禁忌或由于患者特异性和/或肿瘤特异性因素而预期成功的可能性较低，则考虑以SSA类的药物治疗为主。
对于术后持续性疾病的患者，建议将第一代长效SSA作为一线药物治疗；奥曲肽LAR和兰瑞肽autogel之间的选择取决于可用性、给药方便性和患者偏好。但若术后IGF-1水平仅轻度升高（<正常上限2.5倍），可以尝试将卡麦角林作为一线药物治疗。

2.二线治疗
当一线药物治疗无法实现IGF-1水平正常化时，需要附加治疗。
对于使用长效第一代SSA作为一线药物治疗后达到部分缓解（GH和/或IGF-1降低≥50%）的患者，建议增加剂量和/或尝试增加剂量频率；若使用SSA期间IGF-1水平呈轻/中度升高（<正常上限2.5倍）时，建议可在继续SSA治疗基础上联合卡麦角林治疗。

如果在使用最大剂量的第一代SSA后未实现生化控制，建议应根据是否存在临床相关残留肿瘤和葡萄糖耐量降低选择个体化治疗：①如果有手术可切除的肿瘤残余，则在重新开始SSA治疗之前进行第二次手术干预；②如果存在不适合切除的临床相关残余肿瘤，建议应从第一代SSA转为帕瑞肽LAR；③如果已经存在临床相关的葡萄糖代谢受损，或在治疗中发生严重的高血糖，应将治疗更改为培维索孟。

3.其他考虑因素
如果在二线治疗后仍未达到生化控制，则应酌情考虑立体定向放射手术或再次外科手术干预。替莫唑胺的使用应限于具有异常侵袭性或已证实的恶性垂体肿瘤的患者。

（二）治疗变迁及国内现状

近年来神经外科手术技术发展迅猛，经蝶窦手术一直是目前最主要的首选治疗方法，但对于侵袭性大腺瘤有效率仍然不到50%。随着各类药物的不断研发与临床证据的逐渐积累，药物治疗越来越受到重视与关注。与2014年美国内分泌学会指南相比，2018年的《国际肢端肥大症治疗结局的共识声明》在药物推荐上有了一些变化（表1）。药物治疗除作为不能手术患者的一线治疗外，部分患者的术前、术后疾病持续以及等待放射治疗起效前均有一定的应用指征。各类药物各有优缺点，第一代的SSA仍是药物治疗的首选，二线药物治疗在2018年共识中的推荐更加详细（表1），体现了个体化的原则。当二线治疗仍不能控制病情时，新共识的推荐则更为积极，不局限于只是调整药物剂量，而是考虑立体定向放射外科或再次外科手术，这也是基于提高患者结局的考虑。已有研究显示，肢端肥大症充分控制后其死亡率可与一般人群的死亡率相似，这种持续的获益来自GH和IGF-1水平的正常化，从而改善疾病相关合并症的结局并降低死亡风险。

2013版中国指南与国外指南共识相似，建议对于大多数患者应以手术作为一线治疗。如果手术未能治愈，则应接受药物治疗，但目前国内可用药物有限，正式上市的只有第一代SSA和DA中的溴隐亭。因此在最大剂量的SSA或DA仍不能充分控制病情，指南推荐应根据疾病的临床活动性和生化指标，考虑进行放疗或者再次手术。根据我国自己的临床证据，指南还建议了在选择手术的部分患者中，如果需要缩小肿瘤体积以降低手术难度，提高全部切除机会，或者改善患者的合并症，尤其是心脏和呼吸系统的严重合并症，可于术前用SSA治疗3～6个月，创造手术条件。

七、总结与展望

自100多年前首次发现肢端肥大症以来，经过几代人的不懈努力，人们对疾病的认识不断提高，激素检测方法得到改进，治疗手段和方案迅速发展，使得患者升高的GH和IGF-1水平得以控制，从而降低了疾病死亡率和并发症发生率，改善了生存质量。

前文已经提到，肢端肥大症的治疗已经随着时间的推移而改变，虽然在大多数情况下，垂体外科手术仍然是首选的治疗方法，但随着人们在组织学和分子水平方面的知识扩展，以及对SSA有效性和耐药性的新标志物的开发，更加强调个性化治疗方法的重要性，而不只是遵循通用的治疗方案。对于大多数患者来说，肢端肥大症的治疗仍然是有多种方式的，一个多学科的团队对于最佳的疾病管理和结果是至关重要的。
个体化治疗的实现是基于对疾病从病因、发病机制、病理生理到治疗手段的深刻认识，根据患者的特点、疾病的演变以及对特定治疗的反应来优化治疗。一个个体化的疾病管理依赖于各种信息数据的整合，包括患者特征（如年龄）、合并症、GH和IGF-1水平、肿瘤大小和侵袭性、T2加权MRI特征、介导激素在突变细胞中过表达的转录因子、可能影响药物治疗反应的特定受体表达（例如生长抑素受体中的SSTR2和SSTR5以及多巴胺2型受体D2）、细胞周期蛋白和激素颗粒的丰度等，从而优化治疗方案，改善患者的治疗结果和预后，降低经济成本。当然，这尚需要更多的研究来支持这一设想。

在具有多学科合作团队的垂体瘤中心，采用成熟的治疗模式，大多数的肢端肥大症都可能得到充分的治疗。但仍有一部分表现出侵袭性和耐药性的行为，这种所谓的“难治性”GH腺瘤始终是临床治疗面临的巨大挑战。因为没有被确切定义，因此其发病情况难以估计，但范围在4.5%～31%。有学者提出当具有下列特征时考虑为难治性：①临床特点：快速生长，诊断时患者年龄小于30岁，间断影像随访中肿瘤显著进展或对SSA治疗出现抵抗性；②影像特点：累及鞍区以外（尤其是鞍上），包括侵袭海绵窦，表现为Knosp3—4级；③病理特点：Ki-67升高，p53表达或有丝分裂象符合WHO的非典型垂体瘤的标准以及稀疏颗粒状型GH亚型，组织病理学分析存在硬膜受侵袭。2017年，WHO更新了垂体神经内分泌肿瘤的组织学分型。新的分类中放弃了“非典型腺瘤”的说法，而强调对形态、肿瘤增殖和侵袭状态的评估，以预测和评估侵袭性。其中，除稀疏颗粒状型亚型与侵袭性强有关外，嗜酸干细胞腺瘤、多激素性腺瘤以及多数寂静型生长激素性腺瘤均具有侵袭性。有研究提示，某些遗传因素可能与难治性的腺瘤行为有关，如垂体瘤转化基因PTTG的缺失影响p53—p21路径的调节，微RNA如mir-183的失调，生长抑制素受体表达的变异［如增加截断的生长抑素受体-5（SSTR5TMD4）］等，这些基因变异可能是未来研究的重要领域，可为有肿瘤难治性标志物的研发以及新的靶向治疗提供基础和依据。

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知识来源
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作者：陈丽教授，山东大学齐鲁医院内分泌科

专家简介
陈丽，女，主任医师，二级教授，博士生导师，现任山东大学齐鲁医院内分泌科主任，山东大学内分泌与代谢研究所所长，山东大学干细胞研究中心副主任，山东大学杰出学科带头人，山东省卫生系统杰出学科带头人，山东省泰山领军人才，兼任中华医学会糖尿病学分会副主任委员、中国医师协会内分泌代谢再生医学专业委员会主任委员、中国女医师协会糖尿病专业委员会副主任委员、中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员，山东省医学会糖尿病学分会主任委员。从医30余年，临床经验丰富，专业知识面广，擅长诊治各种内分泌代谢系统疾患，特别是在糖尿病及其并发症的防治上造诣深厚，在国内率先开展了自身骨髓干细胞移植治疗糖尿病工作。在甲状腺、垂体、肾上腺疾病及其他内分泌代谢系统的疑难病及罕见病的诊治上也有独特建树。 共承担课题41项，其中国家科技部科技支撑项目2项，国家重点研发计划项目2项，国家科技部“863”项目子课题1项，国家自然基金面上项目3项，以第一或通讯作者在国内外核心期刊发表论文206篇，其中SCI收录67篇，获山东省科技进步二等奖2项、三等奖1项，获中华医学会“中国胰岛素分泌研究终身成就奖”。目前已指导博士研究生40余名，硕士研究生90余名。自2006年起与美国耶鲁大学医学院、美国贝勒医学院、美国佛罗里达大学医学院、澳大利亚悉尼大学合作，先后选派12名优秀博士生赴国外高水平研究机构研修学习，提高了本学科的整体学术水平和学术地位。