3月11日消息 - 新药上市之初，其安全性信息相对局限，这主要是由于临床研究的样本量有限，又受入组人群年龄、性别、族群以及合并疾病、伴随用药的限制；再加上使用条件的限制、相对较短的暴露周期和随访时间与统计学等原因所致。
 
    据国家食品药品监督管理局药品审评中心审评二部唐健元博士介绍，一般药品的批准上市，是审评部门基于特定的适应证范围内，认为该药品在上市前研究期内对目标人群有正面的利益/风险评估结果而进行的。但是，并不是所有实际或潜在的风险都能被发现。因此，无论是监管部门还是被监管的药品生产企业，对上市药品所进行“风险管理”很有价值。
 
    唐健元介绍说，随着我国新药品注册管理办法的颁布实施，国家食品药品监督管理局专门在《药品注册特殊审批管理规定（征求意见稿）》中提出“申请特殊审批的申请人，在申报临床试验、生产时，均应制定相应的风险控制计划和实施方案”。同样，在2007年颁布实施的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中也明确提出，中药、天然药物注射剂在上市前临床研究或批准上市后，均应提交风险管理计划。这些内容，说明我国药品风险管理体系正在形成。
 
    加强对药品的风险管理，加强企业对自身产品质量和社会责任的主题地位认识，是为保证上市药品的使用安全所必须进行的工作。但是总体来说，我国的药品风险管理体系尚未完整建立，因此，借鉴欧、美、日等先进国家和地区的药品风险管理经验十分必要。唐健元向记者介绍了这些国家和地区广泛遵循的ICH药物警戒指南和欧盟在此基础上建立的药品风险管理体系。
 
    ICH药物警戒计划指南
 
    药品的风险管理，是指反复评估药品的利益/风险比；不断研究在最小化风险的同时，发挥临床获益优势的具体手段；反复评估手段的有效性和利益/风险比；为使风险最小化，进一步提高利益/风险比，做出恰当的调整。在药品的生命周期中，风险管理是一个持续不断的重复过程。
 
    不同国家对药品风险管理要求各不相同，这不仅不利于保证药品的安全性、有效性和质量，也不利于国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于世界医药事业的发展。因此，美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起了人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）。会议文件“药物警戒计划指南”成为欧、美、日药品风险管理的基础性文件。
 
    唐健元介绍说，ICH的药物警戒计划指南主要内容是要求药品上市时需呈交安全性说明和药物警戒计划，并就这些药品风险控制方法进行说明。适用范围为新化学实体、生物制品、疫苗、已上市药物的明显变更（如新剂型、新的给药途径、新的生物制品生产过程）以及拟增加新适用人群、适应证的上市药物，或出现新的严重安全性担忧的药品。根据ICH的药物警戒计划，上市药品必须建立的风险管理体系，主要包括建立安全性说明、药物警戒计划两大部分。

    安全性说明是对已证实的药物风险、重要潜在风险和重要的缺失信息进行概述，它也可以反映该药物潜在的风险人群和明显的安全性问题，有助于今后进一步研究；并有助于管理机构确认特殊数据收集的必要性，便于构建药物警戒计划。其内容主要包括非临床及临床安全性说明两部分。
 
    非临床安全性说明包括：毒理研究（重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性和致癌性）；一般药理（心血管包括QT间期延长、神经系统等）；药物相互作用；其他毒性相关信息或数据等。
 
    临床安全性说明包括：人体安全性数据集的局限性；上市前的未研究人群（如儿童、老龄人群、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者等）；不良事件（AEs）或不良反应（ADRs）；已证实和潜在的相互作用，如“食物-药物”和“药物-药物”相互作用；流行病学数据；药理类别作用等。
 
    药物警戒计划是基于安全性说明的进一步药品风险控制行为，其主要内容包括：①已发生的安全性问题概述。②日常药物警戒措施，如怎样保证所有反映到企业的、可疑不良反应信息的系统和过程，能以一个易得到的方式来进行收集和比较；怎样加快不良反应报告和定期修订安全性报告；持续监测上市药物的安全性，包括信号检测、问题评价、标签修订以及和管理机构沟通方式；当地法规的其他要求等。③安全性问题行动计划，如怎样发现安全性问题；行动对象；行动的理由；行动的具体方式和结果评价方式等。
 
    欧洲药品风险管理计划指南
 
    唐健元介绍说，按照ICH的药物警戒计划指南，欧盟建立了一整套详细的药品风险管理计划指南，可以指导药品监管部门以及药品上市授权申请人、药品营销授权持有人对药品开展风险管理。欧盟的药品风险管理计划文件称为“EU-RMP”，在EU-RMP中，欧盟定义了药品风险管理体系，该体系是指一套药物警戒行为和干预措施，用于证实、标记、阻止或最小化药品的相关风险，并评估这些干预措施的有效性。

    欧盟现今已立法要求，上市授权申请人（MAA）和营销授权持有人（MAH）需向管理当局提交药物警戒说明和风险管理系统。风险管理系统的目的在于确保某个特定药品的目标人群获益超过风险。
 
    对于欧洲上市药品在何时需要提交EU-RMP，唐健元介绍说，EU-RMP可在药品生命周期的任何时间（上市前或上市后）提交。欧盟规定，存在以下几种情况下必须向管理当局提交EU-RMP：①当提出新的上市申请，如含有新活性成分的药物、新的生物制剂等上市时。②除非和管理当局达成一致，申请在获许上市过程中有明显改变时（如新剂量、新的给药途径、生物制品的新工艺、适应证的改变）。③应管理当局的要求（上市前或上市后）。④在药物生命周期的某个时间，MAA或 MAH主动要求证实药物的某个安全性担忧时。
 
    根据ICH指南，EU-RMP包括以下两个部分：第一部分的主要内容是“安全性说明”；第二部分的主要内容则是“风险最小化计划”。
 
    EU-RMP的安全性说明分为非临床、临床以及安全性摘要三个部分。
 
    唐健元指出，值得注意的是EU-RMP的临床安全性说明比ICH指南详细得多。包括以下几点：①在人体安全性数据集的局限性叙述方面，EU-RMP指出其内容应包括研究人群的规模大小，应采用患者数量和试验时间；而且应进行分层研究，如按人群年龄和性别，或按研究类型（随机对照试验、开放性临床试验、观察性研究）以及其他有关变量，如剂量、适应证和疗程。②在上市前未研究人群叙述方面，EU-RMP要求其内容应包括讨论那些上市前未曾研究或仅进行有限研究的人群，以下人群应考虑纳入（不应该被限制）：儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者等。③在不良事件或不良反应方面，EU-RMP指出该部分内容应列出重要的已经证实的和潜在的风险，并进一步描述或评价；对于重要的确凿风险，应列出绝对发生率和相对发生率。④在流行病学数据方面，EU-RMP指出应讨论发生率、患病率、死亡率和可能相关的合并疾病等，并应根据年龄、性别、人种和/或族群血统进行分层考虑；同时还应讨论不同地区的流行病学差异。另外，对一些重要的不良事件应进一步调查研究，评价药物适用人群中这些事件发生率。
 
    唐健元介绍，欧盟定义的风险最小化是一系列减少某个不良反应发生的可能性或减轻其严重程度的措施。风险最小化计划，主要用于减少个别安全性隐患的风险，并应包括日常和其他风险最小化措施。计划应列出安全性担忧和为此制定的风险最小化措施。
 
    EU-RMP指出，对每一项安全性问题，MAA/MAH都应评价是否需要采取风险最小化行动。有些安全性问题，特别是严重的风险，风险最小化是必须的。但另一些已经可以控制的风险则不需要。因此，对是否需要实施风险最小化措施，需要进行必要性评价。
 
    此外，在特定的情况下，很难为应该使用哪种风险最小化措施提供精确的指南，因为每一项安全性问题都需要根据各自情况进行认真考虑。风险最小化措施需在所有阶段向专家恰当地咨询，同时也鼓励MAA/MAH在药品上市早期，与主管当局就如何风险最小化进行讨论。
 
    唐健元认为，药品风险管理体系贯穿药品整个生命周期，可以为药品研发及生产者、药品监管部门、药品使用者都带来明显获益，因此也需要这三方共同参与药品风险管理体系的建立。相信在不久的将来，我国也将按照具体国情，建立起完善的药品风险管理体系，从而将我国合理用药及药物警戒水平推上新的高度。