3月18日消息 - 2009年心律失常学领域一大批新的研究成果陆续公布，为临床诊疗提供了新的思路和佐证。盘点2009，各项研究精彩纷呈，介入心脏电生理学方面的研究依然在心律失常领域中最有活力和最受瞩目。REPLACE、ALTITUDE和MADIT II等临床试验[1-3]结果的公布，将影响着未来起搏器防治策略的制定。心房颤动（简称房颤）依然是研究的热点，APAF 2、ThermoCool AF等研究[4,5]进一步验证了导管消融治疗房颤的有效性。室性心律失常尤其是室性心动过速（简称室速）/心室颤动（简称室颤）的经导管消融治疗，也越来越受到众多心电生理学家的关注，被认为是心律学领域的下一个突破口。此外，一些新药物的大规模临床试验也为今后心律失常的诊治提供了新的途径。

    1 房颤的导管消融治疗

    Record-AF注册研究一项国际性、观察性、前瞻性的纵向队列研究，入选21个国家共5604例房颤患者，随访1年，评估阵发性或持续性房颤患者治疗策略与临床结果。入选标准为年龄≥18岁、房颤病史<1年、且适于药物治疗的患者,除外手术后房颤与由可逆性病因所诱发的房颤患者。复合主要终点为治疗成功率和主要不良心脏事件（MACE）发生率。MACE包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、因短暂脑缺血发作住院治疗等。治疗成功定义为能够满意维持窦性心律或控制心率、未发生MACE且无需更改治疗策略。心率控制组患者更多应用地高辛、钙通道阻滞剂以及β-受体阻滞剂（除索他洛尔外）治疗，节律控制组更多应用抗心律失常药物治疗。多因素分析显示节律控制组治疗成功的比值比（OR）为1.67(CI 1.45-1.91, P<0.0001)，临床因素（冠心病、心衰、年龄>75岁，卒中或TIA病史）是治疗失败的预测因素；MACE发生率与临床因素相关，而与治疗策略无关；房颤患者节律控制或心率控制主要心血管事件（MACE）发生率相似（17% vs. 18%）[6]。继AFFIRM试验后再次验证了房颤率和律控制疗效相似。但需注意的是，本研究中节律控制多采用抗心律失常药物，未能显示出射频消融治疗房颤的优势，因此不能绝对地将其结论扩大化。同时几乎所有药物治疗的患者均单独或联合应用胺碘酮，长期疗效差，副作用大。

    2009年美国心律年会（HRS）报道的ThermoCool AF研究纳入167例阵发性房颤患者，随访5年，63%接受射频消融治疗和17%接受抗心律失常药物（AAD）治疗的患者未复发任何房性心律失常，射频消融治疗可显著降低房颤复发，并改善生活质量[5]。来自意大利的Vincenzo Santinelli教授报道了APAF-2研究，入选了198例患者，随机分为环肺静脉环消融组（CPVA组，99例）和抗心律失常药物治疗组（99例），随访4年，结果显示消融组无房颤发生（90名）显著高于药物组（80名，其中62名进行CPVA），P =0.023，通过单次或反复导管消融能够有效消除房颤复发，阻止心律失常进展，并可降低住院率和改善生活质量(P<0.01)，而抗心律失常药物的长期应用能使症状发作的房颤转变为无症状房颤，即转变为住院次数更多、生活质量更低的持续性房颤[4]。Cappato在2009年AHA年会上报告了第二次房颤导管消融全球调查（包括北美、欧洲亚洲和澳大利亚共计16309名房颤患者）结果，平均消融次数1.3次，阵发性房颤成功率为83.2％，持续性房颤成功率为75.0％，永久性房颤导管消融成功率为72.3%％；总的并发症为4.54％，低于第一次全球调查的结果（6％）[7]。这些均再次验证了导管消融房颤安全有效，优于药物治疗。STAR-AF研究对药物治疗无效的高负荷阵发性或持续性AF共100名患者随机消融：仅消融复杂碎裂电位（CFAEs）、仅肺静脉电隔离（PVI）或 CFAEs和PVI联合治疗。结果显示，联合治疗显著降低房性心律失常复发率。上述研究显示导管消融治疗房颤安全有效，显著提高无房颤复发率[8]。

    存在的问题是远期预后结果不统一。Bertaglia等入选229例房颤导管消融患者，随访1年时177例无复发，以这177例患者为研究对象，平均随访49.7个月，41.8％的患者复发，提示房颤导管消融的远期预后不容乐观[9]。另外，这些非常晚期复发的房颤是复发，还是不同机制、不同触发灶的有别于既往的另一种房颤？这些都有待进一步研究。

    对于器质性心脏病合并的房颤，虽然多项研究证实导管消融可以降低死亡、卒中、改善心功能等，但是目前尚缺乏随机对照试验的结果。正在进行的CABANA试验比较导管消融、抗心律失常药物、控制心室率+抗凝作为一线治疗的死亡率，将为房颤导管消融的地位提供有力的证据。

    导管消融新器械的研发发展迅速。传统逐点消融隔离肺静脉费时费力，球囊消融有望替代目前的消融方法。应用较多的是冷冻球囊，其他能量如超声和激光也有相关研究。2009年在HRS、ESC等多个会议上报道的Frontier是一种新型的消融系统，其导管设计为三维、多个电极，可同时进行多位点标测和消融，初步研究结果令人鼓舞[10,11]。近年开发的机械手操作导管消融房颤成功率为86％，为解决机械手操作导管出现的心脏压塞问题，改进型设备安装了传感器等力反馈装置，有望能够减少心脏压塞并发症的出现[12]。

    2 心律失常的药物治疗

    2.1 房颤的抗凝治疗 尽管华法林用于降低房颤患者卒中风险已有20多年的历史，但因需监测凝血指标、增加出血风险等常常困扰着临床医师。令人惊喜地是，今年ESC大会上公布了RE-LY研究，入选18113例卒中风险较高的房颤患者，比较不同剂量达比加群（Dabigatran）与常规剂量华法林的预防卒中的效果。随访1年，结果显示，与华法林相比，较高剂量达比加群（150mg，每日两次）可显著降低卒中风险34%；较低剂量达比加群（110mg，每日两次）预防卒中的效果与华法林类似，但大出血事件显著降低[13,14]。因此达比加群在预防房颤患者卒中方面比华法林更有效，是近50年来最有希望的安全有效和令人信赖的口服抗凝药物，堪称房颤抗凝的新里程碑。

    2.2 导管消融的围手术期抗凝 有研究显示在应用华法令基础上应用结合盐水灌注导管能够明显降低手术相关的脑卒中发生率，且并不增加出血的风险。而关于器械植入治疗的围手术期抗凝，Imdad比较了长期服用华法令且需要植入起搏器或埋藏式心脏转复除颤器（ICD）患者围手术期3种抗凝方案疗效。1组：继续服用华法令；2组：术前5天停用华法令，并给予静脉输注肝素或皮下注射依诺肝素进行过渡；3组：术前5天停用华法令，不进行任何过渡。结果显示持续使用华法令安全，不管是基于出血并发症还是住院时间，围手术期持续使用华法令都是最佳的处理方案[15]。这对目前围手术期肝素/低分子肝素抗凝策略提出了挑战，有必要进一步开展大规模试验研究明确。

    2.3关于房颤的转复治疗 胺碘酮依然是转复房颤的最有效药物，但其对器官毒性等不良反应束缚了其临床进一步应用。多项研究证实了决奈达隆转复心房扑动（房扑）/房颤有效性。具有里程碑意义的ATHENA试验是唯一一项对房颤患者抗心律失常以及死亡率进行分析的双盲研究，结果显示决奈达隆较安慰剂可显著降低无心力衰竭（简称心衰）或伴轻度心衰（NYHA I-II级）房颤患者全因心血管住院或死亡风险达24%[16]。由于“去碘化”无甲状腺和肺毒性，是目前唯一能够显著降低房扑/房颤患者发病率和死亡率的安全的抗心律失常药物，该药已于2009年获得美国FDA批准。但ANDROMEDA研究因决奈达隆增加死亡率而限制了其在中重度左心衰竭（NYHA III-IV级）患者中的应用[17]。因此其安全性和有效性(尤其是对各种器质性心脏病和心衰患者)需要更多的和更细致的研究来明确。PASCAI研究通过对已植入双腔起搏器的阵发性房颤患者（可记录存储房颤数据）监测，评价胺碘酮类似物budiodarone (ATI-2042)的安全性和疗效。随访12周，budiodarone 200mg，每日两次，可使房颤负荷下降10%，但未到达统计学意义；budiodrone 400m，每日两次，可使房颤负荷显著下降达45%，而接受budiodrone 600mg，每日两次，房颤负荷下降则高达75%；而安慰剂组患者的房颤负荷仅下降8%。初步结果显示budiodarone安全有效，且疗效呈剂量依赖性[18]。

    关于房颤的“上游”治疗也继续受到关注，包括对心肌收缩重构、结构重构、电重构和肾素-血管紧张素系统过度激活的治疗等。研究显示肾素血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对房颤的一、二级预防存在有益的作用。今年公布的ACTIVE I研究显示厄贝沙坦对联合终点（心血管原因死亡、心肌梗死或脑卒中）没有明显降低，但能显著降低因心衰住院率、脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）[19]。为临床降低房颤患者心脑血管事件发生的总体风险带来了开创性的启示，应用前景广阔。　　　

    此外，饮食也对心律失常有重要作用。流行病学研究证实地中海饮食对冠状动脉疾病、血脂代谢、血压都有有益作用。但是，咖啡因摄入过多却可导致房颤等心律失常。

    3 心律失常的器械治疗

    ALTITUDE研究结果入选了4000例心衰患者，随访5年，接受ICD及心脏再同步化治疗和除颤器（CRT-D）治疗的患者生存率分别为92%和78%，超过了以前的临床试验结果,再次证实了ICD/CRT-D对生存率的有益作用。值得注意的是，5年中约1/3患者接受了放电，不恰当放电占43%，放电是死亡率的高危因子[2]。揭示不适当放电仍然是一个严重的临床问题，需要进一步研究以减少ICD不适当放电的发生。

    Goldenberg教授在2009HRS会议上报到了MADIT-Ⅱ研究，入选1232例缺血性左室功能不全患者作为研究对象，随访8年，接受和未接受ICD置入患者的累计全因死亡率分别为45%和61%。ICD治疗可挽救1.2年的生存时间。 ICD获益不仅表现在前4年（校正的全因死亡率下降41%），在接下来4年中仍持续获益（校正全因死亡率下降29%），8年累计下降37%[3]。该研究结果提示，ICD治疗可使患者得到长期生存获益。

    MEDIT-CRT研究入选1820例缺血性或非缺血性心肌病心衰患者，左室射血分数（LVEF）≤0.30，QRS波时限≥130ms，心功能NYHA分级I/II级患者。以3：2随机入选CRT-D（n=1089）和ICD组（n=731）。平均随访2.4年，主要终点事件（全因死亡或心衰事件）发生率在CRT-D和ICD组分别为17.2%和25.3%。倾向于CRT-D的危险比（HR）为0.66（95%可信区间：0.52～0.84，p=0.001），且缺血性或非缺血性心肌病患者疗效相似。CRT-D降低首次心衰事件发生的危险性达41%，特别是在QRS波时限≥150ms患者中，明显降低左室容量，改善射血分数[20]。因此，对于轻度心衰症状、LVEF降低和宽QRS波心衰患者中植入CRT-D可进一步降低死亡率和心衰事件发生率，拓展了CRT-D应用范围，并对未来心衰器械治疗提供了新的佐证。

    潜在的电磁干扰可能导致起搏器低感知或过感知、制热性危害、起搏器功能障碍、或致命性心律失常。多年来，因起搏器植入而不能进行磁共振（MRI）检查而延误疾病的诊治。一项全球随机临床研究显示新型起搏器系统（EnRhythm MRI）显示新型起搏系统的患者在接受MRI检查时，未出现临床、亚临床或技术上的不良事件[21]，为未来起搏器的发展提供了新的方向[22]。

    皮下ICD作为一种新型起搏除颤器，初步研究显示识别和转复室颤疗效等同于传统ICD，且可避免经静脉置入ICD可能发生的并发症和X线暴露[23]，前景广阔。

    REPLACE对1030名起搏器和ICD更换患者注册研究，主要并发症发生率为4.2%，包括术后30天内死亡、需要静脉内抗生素或器械取出的感染者；次要并发症发生率为7.4%，包括肿胀、持续7天以上的疼痛[1]。提示起搏器更换术感染、出血等并发症并不罕见，需要加强无菌操作和围手术期预防感染，并注意预防出血。

    4 室性心律失常的治疗

    随着介入和冠心病二级预防治疗的广泛普及，缺血性心脏病患者存活时间明显延长，因此并发心衰、室性心律失常患者日渐增多，也日益受到关注。ICD仍是预防室性心律失常猝死的重要武器。心肌梗死后ICD一级预防效果超过二级预防，心肌梗死后＞40天、心功能II/III级伴LVEF＜0.4或心功能I级但LVEF＜0.30已成为ICD的I类适应证。近年来消融技术和心脏三维影像技术的进步及对室性心律失常发生机制的认识，使得导管射频消融室性心律失常的有效性和安全性不断提升，因此，在导管消融治疗室性早搏和特发性室速/室颤取得较好临床效果后，合并器质性心脏病的室速/室颤的经导管消融治疗，已成为心律失常领域研究的另一热点。2009年美国和欧洲心律学会共同制订了《室性心律失常导管消融的专家共识》[24]，明确指出对于有复发室速的患者应当尽早行经导管消融治疗。共识还强调[25]：尽管射频消融技术发展迅速，但多数室速的一线治疗仍是抗心律失常药物。另一方面，高频率（通常每天≥20%）室性早搏（简称室早）可诱发心肌病，部分患者室早频率每天仅有5%也可引起左心室LVEF降低，如果治疗及时，室早诱发的心肌病是可逆的。因此对于每天室早≥5%的患者，即使无任何病症，需要跟踪随访以防室早诱发心肌病。如果左心室功能已降低，而无其他心衰病因，应考虑室早诱发的心肌病，采用药物或射频消融治疗，这是第一次被正式将列为消融治疗适应症，为室早的治疗指明了方向。

    目前导管消融治疗器质性室性心律失常循证医学证据很少，但电生理专家已进行了许多积极的探索。目前认为缺血性心脏病患者室速与局灶瘢痕有关，主要机制是折返。识别室速关键峡部，进行灶性消融是提高导管消融疗效的重要手段。三维标测系统引导下的基质标测和线性消融能提高手术成功率，减少心肌梗死后室速复发。影像学准确确定室性心律失常起源部位，能为导管消融提供指导，如CT与CARTO结合、MRI延迟增强与CARTO结合，以及心内超声指导标测和消融。消融策略是消除舒张中期电位以形成致密的瘢痕组织，同时打断慢传导通路。 Carbucicchio医生报道在进行1～3次消融术后即刻成功率可达89%，导管消融可减少ICD放电，并降低死亡率[26]。此外，国内洪浪教授报道了经心包穿刺成功心外膜消融室速[27]，经皮心包穿刺行心外膜消融术已成为对心内膜消融途径的一种有效补充方法,可以提高室速消融的成功率。

    5 心脏影像学与心律失常

    影像技术的迅速发展使得根据影像学诊断来预测心律失常成为可能。ADMIRE–HF试验通过123I-mIBG 放射成像检测心衰患者心脏/纵隔(H/M)数值，结果显示H/M小于1.60与大于1.60的患者发生室性心律失常事件的几率分别为10.4%和3.5%，P<0.01[28]。因此，123I-mIBG检查能识别心衰患者存在的高危因素，有助于提前识别临床心律失常事件和ICD干预。

    总之，刚刚告别的2009年是带给我们诸多启示的丰硕之年，一些新的理念和研究成果必将更加规范地指导临床实践，使我们更加充满信心去治疗心律失常领域中的众多顽疾。同时仍然需要继续加强房颤、室速等心律失常的基础和临床研究，不断提高对这些心律失常的认识和治疗水平，以最大限度的造福于患者。

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    作者单位：大连医科大学附属第一医院心内科（辽宁大连 116011）

    作者简介：常栋（1979-），男（汉族），山西繁峙人，主治医师，医学博士生，研究方向为心脏起搏和心电生理。