图 结肠来源PSM患者的筛选及诊治流程　

    2010年9月8日~10日，第7届腹膜表面肿瘤国际研讨会暨第7届国际腹膜表面肿瘤协作组（PSOGI）双年会在瑞典乌普萨拉召开，来自全球500多名该领域的专家参加了此次会议。腹膜表面恶性肿瘤（PSM或PSO）是指来源于胃、结直肠、阑尾、卵巢等脏器肿瘤的腹腔播散及腹膜间皮瘤、腹腔肉瘤等。传统上认为，此类患者治疗预后差，治疗价值有限。本次研讨会展示了PSM/PSO的最新基础、临床研究进展和治疗进展，应该受到国内相关领域专家的关注。笔者选取部分专家共识内容，结合文献予以解读，对该领域的一些争议、焦点进行报道，并简要传递关于该领域前景和展望的一些信息。　

    在2006年的第5届国际研讨会后，PSOGI采用狄尔菲法，根据对17个国家42名专家的问卷调查，制定了关于肿瘤细胞减灭术（CRS）和腹腔热灌注化疗（HIPEC）的专家共识，包括关于技术操作方面的8个共识和按照各类肿瘤分类的6个共识。　

    在本次会议上，PSOGI正式提出更新专家共识的建议，并进行了讨论，笔者选取其中三个方面的内容进行解读。　

    患者的选择及评价　

    选择适合的病例接受治疗是使患者长期生存的关键，也是治疗中心开展工作首先需要解决的技术关键。然而目前，患者筛选的标准和过程存在明显的学习曲线。　

    筛选标准必须根据患者的个体情况进行评估。在本次大会的多项报告中，无论涉及哪一种肿瘤，首先重点表述的内容都是关于患者的选择。　

    影响治疗决策的相关因素、也是进行患者筛选的必要因素主要包括以下三个方面。　

    1. 肿瘤特异性因素：原发肿瘤类型、组织学病理分级、腹腔外转移情况、肝转移情况、主动脉旁淋巴结侵犯、腹膜播散癌指数（PCI）、小肠累及情况、肝胃韧带累及情况、是否存在胆道或尿路梗阻、患者对既往化疗的反应等。　

    2. 其他相关因素：包括患者一般状态、并存病情况、专业组的学习曲线、知情同意情况、预期术后生活质量和肿瘤专业组讨论后的决策等。须对这些因素进行多学科讨论，才能最终形成个体化治疗策略，笔者仅以结肠癌来源PSM患者的筛选流程为例，为读者提供一个基本思路（图）。　

    3. 筛选手段的选择：可选用的筛选手段包括CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射体层摄影（PET）/CT和腹腔镜探查分期。　

    病变内脏切除及腹膜切除术　

    在本次会议中，关于彻底施行肿瘤CRS的重要性被多次强调：手术须达到无肉眼可见残余肿瘤（R0切除）或残余结节＜2.5 mm（R1切除），以便之后进行HIPEC时，药物能渗透进入肿瘤。　

    有大块肿瘤结节残存的R2切除是不充分的切除。虽然有研究提示，对于接受R2切除的患者，进行HIPEC有减轻其症状及减少恶性腹水的作用，但与仅接受过姑息治疗者相比，这类患者的中位生存时间并未产生太大差异。因此，对于只能达到R2及以下切除的患者，除外为解除梗阻等姑息性目的而进行手术外，并不推荐实施局部的CRS和HIPEC。　

    大量研究表明，CRS的彻底性是治疗腹膜假黏液瘤、肉瘤、恶性腹膜间皮瘤及不同来源胃肠播散癌的一个最主要预后因素。　

    CRS能否彻底实施取决于癌播散的程度。由于术前对影像学资料所见常常存在估计不足，因此在谨慎地做出手术决断并进行处置前，必须首先对腹腔进行全面探查。以广泛的结直肠播散癌为例，若PCI评分高于20，即使CRS进行得很彻底，患者的预后依然不佳。　

    小肠受累程度是能否施行完全减瘤术的关键因素，这是得到多数专家认同的。对于小肠系膜上小于2.5 mm的病灶，虽然单独应用HIPEC也可能有效，但多数专家推荐通过电灼去除。所有的缝合操作（阴道残段除外），包括胃肠道吻合，都应在灌注化疗完成后进行。　

    在本次大会上，有多个相关的手术视频展示。　

    腹腔热灌注化疗技术　

    在过去的20多年中，PSM治疗已经取得了重大进展。对于经过筛选的患者，当前的治疗模式是将彻底的CRS和术中HIPEC联合，不过目前尚无足够证据证明在进行彻底的CRS后，HIPEC能带来额外益处。　

    进行病变内脏切除和腹膜切除术，去除肉眼可见肿瘤，再应用HIPEC杀灭微小病灶，这是休格贝克（Sugarbaker）方案的治疗目标。　

    与全身化疗相比，HIPEC有明显的药物代谢动力学优势：由于腹膜血浆屏障的存在，腹腔灌注化疗药物浓度可为同一时间血浆药物浓度的20~1000倍。高温对肿瘤细胞具有杀伤作用，并能增加化疗药物对肿瘤组织的穿透力，而且对于腹膜表面种植肿瘤，热疗具有明显的化疗增敏作用。　

    在进行HIPEC过程中，还可冲洗并杀灭活性血小板、中性粒细胞和单核细胞，减少这些细胞在创伤愈合过程中对肿瘤细胞的生长促进作用。术中灌洗能均匀地将热量和化疗药物传递到腹腔各部分，大量液体冲刷还可去除组织碎屑和血块，也减少了机体捕获游离肿瘤细胞的可能。　

    在不同中心，HIPEC的实施方式差异很大，但灌洗液的温度、化疗药物的选择、灌洗时间、术中环境和操作人员的安全及术中如何控制患者体温等都是必须考虑的因素。　

    为使化疗和高温的协同效应达到最大化，已有多种实施HIPEC的仪器面世，基本都包括1个泵、1个加热器、1个热交换器和1个实时温度监视器，可在连续闭合的环路内持续提供高温。　

    为避免灌注期间机体高温，在启动HIPEC前，患者的中心温度需维持在35 ℃左右，在进行HIPEC过程中，理想的腹腔内温度应维持在41.5~43 ℃之间，而输入液的温度则通常要控制在46~48 ℃。即使是最常用药物丝裂霉素的剂量，在不同机构间也都存在显著差异。　

    对于HIPEC应维持多长时间，不同中心则分别从30~120分钟不等。

    灌注方式　

    开腹“竞技场”法 开腹“竞技场”法使用长线连续缝合，将皮肤边缘固定在汤普森（Thompson）牵引器上，将1块塑料膜一并缝上，覆盖住腹膜腔。在塑料盖膜上剪1个缝，使术者的手可以伸入腹腔和盆腔。术中灌注完成后，吸干腹腔内液体，重新安置牵引器，实施重建。　

    开腹法的优点包括：① 腹腔内灌注期间可触及整个腹腔和盆腔，这不仅使术者能对所有腹腔和盆腔区域进行充分的高温和化疗处理，也能防止因对正常组织过度加热导致的术后肠梗阻、穿孔或肠瘘发生率增加；② 开腹法便于灌注液采样，以测算化疗液浓度，在整个90或120分钟内，也可对肿瘤结节进行采样，以确定化疗药物在其中的浓度；③ 在有出血的情况下，腹膜内灌注通过降低输入速度可迅速减少腹腔容量，有助于明确和控制出血点。　

    其潜在缺点有：① 开腹进行腹腔内高温化疗灌注，可导致热耗散，在整个90至120分钟内，难以获得始终如一的高温，特别是在需要更高温度时；② 与关腹法相比，手术室人员有可能暴露于化疗药物；由于术者需翻动内脏，从而增加暴露可能；化疗药物受热雾化后，造成潜在的吸入性暴露，但该风险尚未获证实。　

    闭合法 在完成CRS后，通常会放置1~2根输入导管和2根输出导管，温度探针放置在腹腔近中央部位。临时关闭皮肤时，将预热的腹膜透析液灌入腹腔，流量约为1500 ml/min。灌注期间，用手从外部摇动腹腔，以促进热的化疗灌注液均衡分布。灌注完成后，重新打开腹腔，吸走灌注液，并以适当的方式处理。用2~3 L盐水冲洗腹腔，以洗掉残余化疗药物。　

    与开腹法相比，闭腹法主要的优点是：① 极大降低了化疗药物对环境的潜在污染，并减少了早期热散失的机会，以迅速达到适当的腹腔内温度，且更易维持；② 关闭皮肤而筋膜依旧敞开，更利于灌注液的流动和分布。　

    有一些中心在全部手术完成后再实施HIPEC操作，于最后关闭剖腹切口前放置穿过腹壁的输入管和输出管，灌注完成后可拔除导管并撤除麻醉。此法经过改良，不必重新打开腹腔，不过，许多外科医师更加倾向在高温化疗灌注后再行胃肠道重建。　

    闭腹法的潜在缺点是：① 休格贝克（Sugarbaker）等与以利亚（Elias）等均观察到腹腔内化疗药物的温度分布不均一，理论上将造成较高的并发症发生率；② 加热的腹腔内化疗药物循环不充分，可导致温度和药物在腹腔不同部位蓄积，这种不当的蓄积将导致吸收增加，并造成局灶性高温损伤，从而引起术后肠梗阻、肠穿孔和肠瘘形成。　

    腹腔扩容器　

    为了扩大腹腔容积，促进灌注液分布，藤村（Fujimura）等开发出一种使用腹腔扩容器的技术。扩容器为1个充填丙烯酸的柱形容器，含有输入和输出导管，固定于伤口。容器内充满灌注液，缓慢灌入腹腔，使小肠浮起。该技术已在日本和韩国应用。Elias等报道，其缺点包括伤口周围渗漏及因使用扩容器而未受治疗的伤口内壁出现肿瘤复发。　

    腹腔镜技术　

    对于难治性腹水患者，HIPEC的姑息作用已被认识。近期，一组法国研究人员报道，在一项动物研究中，与开放式加热术中腹腔内化疗相比，腹腔镜辅助技术能促进奥沙利铂在组织内的扩散。经腹腔镜入路实施CRS，可缓解转移至卵巢的病变，并彻底清除局限性腹膜播散的原发性卵巢癌，还可对患者实施分步式HIPEC。　

    关于HIPEC最佳实施方案的争议依旧没有定论。PSOGI声明，在治疗结局、并发症发生率以及手术室人员安全性等方面，并无充分证据证实一项技术优于另一项技术。

    腹膜表面肿瘤：争议与展望

    系统的二次探查　

    腹膜播散癌指数（PCI）是腹膜播散癌（PC）患者的预后负相关因素，而在PC早期给予治疗可能对改善患者预后有利。但是，无论是临床检查还是影像学检查均不易早期发现PC。从这个角度来说，对高危易发PC的患者实施系统的二次探查有一定合理性。　

    在本届腹膜表面恶性肿瘤国际研讨会上，一项来自法国的研究纳入47例高危复发PC患者，患者有肿瘤穿孔（11例）、卵巢种植（8例）或微小肉眼可见病灶（28例）。在根治性R0切除后，进行FOLFOX方案（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）全身化疗。经过6个月的无治疗间歇期，若临床评估患者没有临床症状、影像学和生物标志物检测方面的PC复发证据，则在第一次术后的第13个月给予二次探查。　

    结果显示，23例（49%）患者PC复发，PCI评分为7，后接受了腹腔热灌注化疗（HIPEC）。在24例没有PC复发的患者中，18例也接受了HIPEC治疗。在长达45个月的随访中，接受HIPEC治疗的41例患者中，只有7例（17%）PC复发，患者5年总生存率为81%。　

    笔者认为，系统的二次探查，仍然须得到更多临床研究的证实，而且对研究中患者的纳入标准也应仔细权衡。然而，上述研究结果还是令人惊诧，接受再次HIPEC的PC患者有高达81%的5年生存率，不能不引起我们的关注。不过，就我国来说，对没有复发证据的患者给予探查，实施起来有一定难度，因为这不仅仅有临床诊断和治疗常规的壁垒，还有伦理学的风险。　

    CRS及HIPEC后全身化疗的应用　

    对于没有接受手术及HIPEC的PC患者，单纯接受全身化疗，只能显示有限的效果。法国奥利维耶（Olivier）教授认为，PC作为一种转移性肿瘤，全身化疗可起到一定的延长生存期的作用，且对于接受过细胞减灭术（CRS）及HIPEC的患者，特别是对术前未接受系统化疗者更加必要，但须设计完整的Ⅱ～Ⅲ期临床研究加以证实。对此，瑞典格利梅柳斯（Glimelius）教授予以了驳斥。他认为，目前的临床研究并不能表明全身化疗对接受CRS和HIPEC后的患者有效，即使须进行全身化疗，也应在术前进行。　

    早期干预的必要性及预防性HIPEC　

    肿瘤一旦发生腹膜转移，只有10%～20%左右的患者能接受CRS+HIPEC治疗，因此在发生腹膜转移之前进行预测或对那些有高危转移因素的患者进行提早干预是必然的考虑。　

    在本次大会上，日本东京大学的北山（Kitayama）教授对他所在医院1997-2005年共410例结肠癌患者进行了分析。结果显示，31例（7.6%）患者的腹膜细胞学检测为阳性，检测为阴性者较阳性者具有显著的5年生存率优势（68.0%对20.6%，P<0.0001）。多变量分析显示，腹膜细胞学检测阳性是显著的预后因素，提示了对阳性结果者行早期干预的必要性。　

    总结和展望　

    大会最后部分，来自意大利的德拉克（Deraco）博士对PC外科治疗现况进行了回顾。现在，CRS和HIPEC已逐渐成为PC的规范化治疗。随着诊疗中心的逐渐增多、外科团队培训的开展及诊疗标准的修订，PC的治疗相关并发症正在逐渐减少，患者预后也在逐渐得到改善。　

    此外，Deraco博士还从临床研究设计、多学科干预、转化医学研究及治疗中心的认证等方面展望了PC外科治疗的发展前景。临床研究的目标是选择早期患者、同源性良好的病例及开展多中心合作，并对预防性HIPEC进行评价。他希望通过多学科紧密合作，严格设计具良好循证医学证据的患者筛选标准和临床路径，提高疗效，减少并发症，降低死亡率。转化医学研究应着眼于筛选预后影响因子以及开展肿瘤腹腔播散的分子生物学机制、化疗耐药和肿瘤干细胞的研究等。