免疫治疗与放疗，一百多年前相继诞生，却迎来了截然不同的命运。

1893年，年轻的实习医生Coley，发现活的化脓链球菌（被后世称为“Coley毒素”）可以治好部分癌症患者，开始了免疫治疗的探索之旅。然而，很快被医学权威打上“不靠谱”的标签，被遗忘在角落里。百年后，才迎来高光时刻。

同一时代出现的放疗，显然命运要顺畅得多。1895年，德国人伦琴发现了X射线，很快一个同样有开创精神的年轻医生，将其开创性用于癌症治疗。1934年，法国的放射学家Henri Coutard，将放疗推到了与手术和化疗并驾齐驱的地位，此后在肿瘤领域一直有一席之位。

百年后，放疗与免疫治疗竟成了好搭档，在肿瘤治疗领域，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），联手打响了围剿肿瘤细胞之战。下面，我们就盘点一下当下的战绩。

基础研究证实 放疗既上阵杀敌也暗助免疫治疗

传统理论认为，电离辐射主要通过损伤DNA而杀伤肿瘤细胞。然而，放疗介导抗肿瘤免疫原性的作用也逐渐受到关注，即放疗除局部杀伤肿瘤外，还能控制照射野外的病灶。

1953年，Mole提出“远隔效应”，描述了放疗对照射野外病灶也有杀伤作用，即放疗后不仅受照射病灶得到控制，未照射病灶也有变化；背后的机制可能是射线杀死肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，产生了类似于“肿瘤原位疫苗”的作用，激活全身的免疫原性，产生远隔效应[1]。

1979年，一项临床前研究进而证实，放疗的效果与宿主的免疫活性密切相关。在纤维肉瘤小鼠模型中，免疫正常小鼠，30 Gy照射可以使50%的肿瘤达到局部控制，而在T细胞缺陷小鼠则需要64.5 Gy，是免疫正常小鼠所需剂量的两倍多。此外，免疫缺陷小鼠更易发生远处转移。

2005年，一项乳腺癌小鼠模型则证实，原发肿瘤放疗联合CTLA-4阻断，可以诱导抗肿瘤免疫，抑制肺转移。这表明对于免疫原性差的转移癌，放疗与免疫检查抑制剂可能存在协同增效作用[2]。

放疗还可通过上调PD-L1表达和产生免疫介质蛋白等多种途径，重塑肿瘤免疫微环境，促进免疫细胞和药物的浸润。而免疫检查点抑制剂又可一定程度地克服放疗所致的免疫抑制，两者双向合作从而发挥协同作用。2015年，一项细胞研究则证实，碳离子束可诱导在激活抗肿瘤免疫中起着关键作用的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的生成，生成水平与X射线照射相当[3]。

2014年，Deng L等发表在《J Clin Invest》的一项小鼠模型研究表明，放疗和抗PD-L1治疗协同促进小鼠抗肿瘤免疫。放疗后，肿瘤微环境（TME）中的PD-L1上调。抗PD-L1通过细胞毒性T细胞依赖机制增强放疗的疗效。随着放疗介导的肿瘤消退，放疗和抗PD-L1协同减少肿瘤浸润性髓源性抑制细胞（MDSCs）的局部积聚，改变肿瘤免疫微环境[4]。

2015年7月，Barker等在发表在《Nat Rev Cancer》的一篇综述中提到，放疗联合免疫治疗，可以克服适应性免疫抑制，对原发肿瘤局部和远处均有明效果[5]。

PACIFIC研究让放疗联合免疫一鸣惊人

基础研究的种种迹象表明，放疗可以增强免疫治疗的作用。免疫治疗联合放疗的临床研究，首先在不可切除局部晚期NSCLC患者中试水，结果一鸣惊人。

2017年11月，发表在《NEJM》的PACIFIC研究显示，免疫治疗联合放疗使不可切除局部晚期NSCLC患者生存发生了巨大飞跃，弥补了近20年来该部分患者巩固治疗空缺的遗憾。根据最新公布的结果显示：同步放化疗（CCRT）后度伐利尤单抗（PD-L1）免疫巩固治疗，5年生存率达到42.9%，中位总生存期（OS）达到47.5个月（38.1个月~52.9个月），显著优于安慰剂组（29.1个月），而中位无进展生存期（PFS）也从5.6个月提高到16.9个月[6]。

除此之外，LUN14-179单臂Ⅱ期研究评估了帕博利珠单抗（PD-1）免疫巩固的疗效和安全性，其中位PFS为15个月，OS未成熟，3级以上肺炎发生率为6.5%[7]。

放疗与免疫 更优合作模式和更多适用疆域的探索

放疗联合免疫的初步成功，鼓励着研究者进一步探索更优的合作模式，以及用于更多的患者。

1、不可切除局晚NSCLC更优模式的探索

研究者推测，将免疫治疗前移，放疗同时或放疗前进行免疫治疗诱导治疗，可以促进肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润，可能进一步增强抗肿瘤效果。

KEYNOTE-799 II期多中心研究同样在不可切除局部晚期NSCLC患者中进行，但尝试了新的放疗联合免疫模式——CCRT同期联合帕博利珠单抗+帕博利珠单抗维持治疗。结果显示，可带来更高的客观缓解率，达到70%多，3级以上级肺炎发生率在预期范围内（6.9%～8%），提示同期联合免疫方案安全性可接受，且可能有更好的抗肿瘤疗效[8]。

另一项纳入62例患者的AFT-16研究，进一步将阿特珠单抗前移为CCRT的诱导治疗，并在后期免疫巩固治疗，即所谓“夹心”治疗模式。结果显示：阿特珠单抗诱导开始后12个月和18个月的无进展生存率分别为66%和57%，中位无进展生存期为23.7个月。18个月的OS为84%（95%CI：75~94），出现1例4级和1例3级肺炎患者[9]。上述两个结果说明了诱导治疗安全可靠，有效性与PACIFIC数据无明显差异。

上述研究均在同步放化疗基础上展开，序贯放化疗患者再巩固免疫治疗是否获益？有研究提示，序贯放化疗（sCRT）可能更符合中国患者实际治疗情况和患者耐受程度。PACIFIC5和GEMSTONE-301研究已经入组完成，而且均是中国领衔的研究。

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议公布了GEMSTONE-301研究结果。该研究纳入局部晚期NSCLC，CCRT或sCRT后，按2:1随机分配至巩固舒格利单抗（PD-L1）或安慰剂组。结果显示，无论患者是接受sCRT（中位PFS 8.1个月vs 4.1个月，HR 0.59）还是CCRT（中位PFS 10.5个月vs 6.4个月，HR 0.66），均观察到一致的PFS获益。全组24.3%的患者发生≥3级紧急治疗不良事件，安慰剂组中为23.8%。这是首次在序贯放化疗病人中观察到PD-L1抑制剂巩固治疗能够明显获益。

总之，在PACIFIC研究的基础上，以上各项研究进行了积极的优化策略探索，以CCTT或sCRT标准治疗为核心，在放化疗的前、中、后尝试应用免疫检查点抑制剂，以探寻免疫检查点抑制剂联用放疗的最佳时机和模式。但是，目前尚无头对头比较研究的结果。

2、可切除局晚NSCLC 初步显示安全可行

对于可切除Ⅲ期NSCLC患者，新辅助放化疗联合免疫可能也是一个有效的策略，可能进一步提高患者的生存率，许多研究者正在探索这个策略的可行性。2020年ASCO会议报道了一项在可手术IIIa期NSCLC中放疗联合帕博利珠单抗的Ib研究。共入组9例患者，中位年龄为66岁（49岁~76岁），6例患者完全切除，病理完全缓解率（pCR）为67%（4/6），9例患者均产生3~5级毒性，2例发生死亡。该研究提示，加入免疫药物提高了患者PCR，但毒性也增高[10]。

新辅助放化疗联合免疫是否可以提高患者生存率？2021年又报道了一项II期的研究，探讨IIIa-N2期NSCLC新辅助帕博利珠单抗联合CCRT，入组共40例患者，37例患者接受治疗。新辅助CCRT术后，9例患者（24.3%）降期。中位随访33.4个月，中位DFS为19.3个月。12个月DFS为64.9%，24个月为45.9%，36个月为40.8%。总生存期尚未达到。本研究提示，在IIIa-N2期患者术前新辅助CCRT联合帕博利珠单抗，可行和安全，超过40%的患者在3年时无病生存。

3、晚期NSCLC 寡转移有望治愈

免疫治疗的出现促使晚期NSCLC的治疗产生了巨大的革新，但目前5年生存率仍不超过10%。在化疗及免疫治疗的基础上，放疗作为局部治疗手段也是晚期患者的选择之一。尤其在寡转移患者中，疾病进展往往来自已知病灶的变化，局部治疗的加入可减少肿瘤负荷、延长生存，有希望助转化为可治愈状态。

一项对PEMBRO-RT（2期）和MDACC（1/2期）研究的汇总分析，纳入148例晚期患者，随机接受帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+单一病灶放疗。单药组的最佳野外效应率（ARR）为19.7%（15/76），而联合组的ARR达到41.7%（30/72），单药组最佳远隔病灶控制率（ACR）为43.4%（33/76），而联合放疗的ACR为65.3%（47/72）。单药组中位PFS为4.4个月，而帕博利珠单抗联合放疗组中位PFS达到9.0个月，两组P值差距明显。单药组中位OS为8.7个月（6.4~11.0），而联合放疗组的中位OS期为19.2个月（14.6~23.8），两组差异明显（p=0.0004）。该汇总研究说明，帕博利珠单抗联合放疗，显著提高了转移性非小细胞肺癌患者的应答和预后，也证实了远隔效应的存在[11]。

但是单病灶SBRT免疫激活效能的局限性被广泛讨论，有学者提出多/全病灶“全面照射”的理念，以充分动员放疗活化免疫微环境的作用，强化其与免疫治疗的协同作用。一项单臂II期研究初步证实，寡转移（转移灶≤4）患者全部病灶局部消融治疗后序贯帕博利珠单抗，中位PFS显著好于历史数据。

放疗与免疫药物究竟是同步使用，还是序贯使用才能达到更好的效果，且同步使用毒性是否会进一步增加？目前尚无定论。但I期COSINR研究或许可以初步回答这个疑问，该研究评估了纳武利尤单抗、伊匹单抗双药序贯或同步SBRT的安全性。分为同期SBRT和序贯SBRT+免疫治疗两组，其中最多4个病灶接受SBRT，纳入了37例患者。同步组无3级毒性发生，序贯组发生2例4级毒性。全组CR为5.4%（2/37），PR为40.5%（15/37），SD为16.2%（6/37），37.8%（14/37）患者病情进展，两组PFS方面并无明显差别，该结果初步显示同步组较序贯组并未明显增加相关毒性，表明SBRT同步免疫治疗相对安全[12]。

在晚期NSCLC的治疗中，初步结果显示单病灶或多病灶SBRT联合免疫治疗耐受性尚可，且可获得较好的疾病缓解率和生存。但由于转移性患者情况较为复杂，仍需严谨的随机对照试验（RCT）研究证据，以明确获益群体、什么样的放疗剂量诱导免疫能力最佳、分割模式、靶区范围和放疗时机等问题，以实现放疗和免疫治疗联用效应最大化，从而为晚期NSCLC患者提供最优的治疗指导。

4、早可手术NSCLC 相关研究正在稳步推进

对于早期不可手术NSCLC患者，SBRT本就是标准治疗，安全性好，局部控制率高，但仍有超20%的患者远处转移，有进一步改进的空间。

临床上，接受SBRT的早期患者往往因体力情况无法进行手术或全身化疗，而免疫治疗毒副反应相对较轻，加之在晚期人群中SBRT与免疫治疗展示了良好的协同效果，SBRT联合免疫治疗有望成为早期不可手术患者的新选择。

虽然目前尚缺乏大量前瞻性研究数据，但I-SABR、ASTEROID和PACIFIC-4等相关研究正在稳步推进，相信会为早期NSCLC开辟更广阔的治疗思路。

未来的方向和面临的挑战

1、联用肺炎增多 值得关注

目前多项研究的安全性分析显示，放疗与免疫治疗联用将增加免疫相关不良反应（irAEs）发生率。如PACIFIC研究中，durvalumab治疗组任何等级肺炎发生率为33.9%，3/4级为3.6%，而安慰剂组为24.8%和3.0%。且近期有研究报道指出，真实世界队列中的联用所致肺炎发生率明显高于临床研究中的数据，无症状肺炎值得关注。自2017年至今，ESMO、CSCO及NCCN指南相继推出免疫检查点抑制剂相关毒性的管理指南，可应对大多数临床免疫相关副反应。

另外，使用激素或可预测结局较差。2021年3月，Mountzios等发表在《Clin Lung Cancer》的一项研究表明，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌患者，使用激素可独立预测结局较差。帕博利珠单抗单药前线治疗的PD-L1表达＞50%的晚期非小细胞肺癌患者，治疗前或治疗期间使用激素与进展风险增加86%和死亡风险增加2.3倍相关[13]。

2、精准治疗与生物标志物的探索

放疗与免疫治疗联用的策略也面临着寻找最佳获益人群和影响预后的生物标志物的挑战。由于放疗会一定程度改变肿瘤表型及免疫微环境，广泛研究的潜在标志物（如肿瘤PD-L1水平、肿瘤突变负荷等）在放疗联合免疫治疗模式中失灵。不少的研究者尝试通过液体活检动态监测放疗前后的潜在标志物变化，以探究其疗效相关性，目前已报道的潜在标志物包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等指标。因此，通过细胞、分子、基因及其他生物标志物、影像学指标的研究筛选，精准确定对放疗联合免疫治疗模式有效的人群也是当前研究的主要方向。

3、更加多样化的联合治疗模式

放化疗联合免疫治疗取得了一定的成功，是否有必要加入抗血管生成等靶向治疗或其他新的治疗性抗体药物，是否可以“去化疗”，将放疗直接与免疫治疗同步或序贯使用，值得我们进一步探索。

4、更加深入的机制研究

尽管当前免疫治疗与放疗结合的协同机制研究已积累了一定的证据，但放疗对肿瘤产生的免疫耐受解除仍存在偶然性，远隔效应也并不总是发生。更加深入的基础研究，将有助于优化放疗与免疫治疗的联用模式。

总之，随着更多临床与基础研究证据的更新，放疗与免疫治疗的联合将更加规范、安全与精准，为肺癌患者带来更加可靠的临床指导与全新的治疗格局。

参考文献

1. MOLE RH. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol. 1953 May;26(305):234-41. doi: 10.1259/0007-1285-26-305-234. PMID: 13042090.

2. Demaria S, Kawashima N, Yang AM, et al. Immune-mediated inhibition of metastases after treatment with local radiation and CTLA-4 blockade in a mouse model of breast cancer. Clin Cancer Res. 2005 Jan 15;11(2 Pt 1):728-34. PMID: 15701862.

3. Yoshimoto Y, Oike T, Okonogi N, et al. Carbon-ion beams induce production of an immune mediator protein, high mobility group box 1, at levels comparable with X-ray irradiation. J Radiat Res. 2015 May;56(3):509-14. doi: 10.1093/jrr/rrv007. Epub 2015 Mar 9. PMID: 25755254; PMCID: PMC4426931.

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11. Theelen WSME, Chen D, Verma V, et al. Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Respir Med. 2021 May;9(5):467-475. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30391-X. Epub 2020 Oct 20. Erratum in: Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):e29. PMID: 33096027.

12. Bestvina CM, Pointer KB, Karrison T, et al. A Phase I Trial of Concurrent Or Sequential Ipilimumab, Nivolumab, and Stereotactic Body Radiotherapy in Patients with Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer (COSINR Study). J Thorac Oncol. 2021 Sep 6:S1556-0864(21)02441-2. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.019. Epub ahead of print. PMID: 34500113.

13. Mountzios G, de Toma A, Economopoulou P, et al. Steroid Use Independently Predicts for Poor Outcomes in Patients With Advanced NSCLC and High PD-L1 Expression Receiving First-Line Pembrolizumab Monotherapy. Clin Lung Cancer. 2021 Mar;22(2):e180-e192. doi: 10.1016/j.cllc.2020.09.017. Epub 2020 Oct 14. PMID: 33162330.

 

（环球医学编辑：丁好奇）

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