12月14日消息 - 近年来，基于肠促胰素的治疗逐渐走入临床，其独特的作用机制及良好的疗效使其逐渐为广大临床医生和2型糖尿病患者所接受。沙格列汀（Saxagliptin）是这类药物中的一个成员，作为高效的选择性二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，其通过升高内源性肠促胰素—胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，发挥血糖调节作用。大量临床试验证据显示，沙格列汀可单药或与其他降糖药物联用安全有效降糖。据此，美国食品与药物管理局（FDA）于今年8月批准其上市，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。不久前，沙格列汀用于2型糖尿病治疗的总观察期为102周的研究结果发布，进一步证实了其改善血糖控制的持久性。这些研究证据和日益丰富的临床应用经验都显示，沙格列汀作为口服DPP-4抑制剂，以基于肠促胰素的独特作用机制带来了安全、有效且持久的降糖效应。

    应用灵活

    单药或联合治疗均有效降糖

    作为基于肠促胰素的治疗方式，沙格列汀的降糖机制完全不同于传统口服降糖药，且每日口服1次方便易行，使其可在现有降糖策略中灵活应用。一系列为期24周的随机对照临床试验已经证实，沙格列汀无论是单药使用还是与其他药物联合治疗，都可以安全、有效改善血糖控制。

    单药起始

    对于初治2型糖尿病患者，无论血糖水平如何[糖化血红蛋白（HbA1c）为7%~10%或10%~12%]，沙格列汀每日1次单药治疗均有有效控制血糖（与安慰剂相比，P<0.001），且未发现症状性低血糖，患者体重无增加。

    与二甲双胍联合起始

    对于初治2型糖尿病患者，沙格列汀与二甲双胍联用的降糖效果显著优于两药分别单用，而且基线HbA1c水平高者HbA1c降幅也更大，不良事件发生率相似。

    其他口服降糖药降糖不佳时加用

    二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类药物降糖不佳时，加用沙格列汀可更好地控制血糖（如与加用安慰剂相比，沙格列汀5 mg+二甲双胍使HbA1c进一步降低0.8%，沙格列汀5 mg+格列本脲使HbA1c进一步降低0.7%，沙格列汀5 mg+吡格列酮或罗格列酮使HbA1c进一步降低0.6%，均为P<0.0001）。

    疗效持久

    最新研究显示102周持续降糖

    在2009年欧洲糖尿病研究会（EASD）年会上，美国拉维奇安德兰（Ravichandran）教授报告了一项最新的在24周随机对照研究基础上延长到102周的长期观察结果，显示对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳（HbA1c为7.0%~10.0%）的2型糖尿病患者，加服每日1次沙格列汀可持续有效降糖且安全耐受性良好。

    在这项研究中，743例2型糖尿病患者在接受稳定剂量二甲双胍（1500~2500 mg/d）基础上，加用沙格列汀（2.5、5或10 mg）或安慰剂治疗24周，随后仍盲法使用沙格列汀并按预设标准进行吡格列酮补救治疗，进行为期42个月的延长期观察。102周时的结果显示，沙格列汀组患者血糖仍明显低于基线值，即二甲双胍降糖不佳时加用沙格列汀可持续有效控制血糖。而且，沙格列汀各治疗组的确证低血糖事件发生率均很低（<1.1%），患者平均体重自基线有小幅降低，提示其良好的长期耐受性。

    机制探索

    β细胞保护效应延缓病情进展

    作为DPP-4抑制剂，沙格列汀通过升高2型糖尿病患者肠促胰素水平发挥降糖作用。其中，GLP-1作为重要的肠促胰素，已被众多研究证实有多效性特点。

    就降糖相关作用而言，GLP-1可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，而且更重要的是，GLP-1还具有改善β细胞功能的潜力。

    动物和体外研究显示，GLP-1可增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加胰岛素生成量，还可促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞数量。

    研究提示沙格列汀具β细胞保护效应

    使用DPP-4抑制剂沙格列汀是否能为2型糖尿病患者提供β细胞保护作用呢？亨利（Henry）等在EASD年会上发布的一项研究为此提供了证据。这项在2型糖尿病患者中进行的研究，通过高糖钳夹（HC）方法观察沙格列汀对β细胞的影响。研究中20例患者每日1次口服沙格列汀5 mg，16例患者服用安慰剂治疗12周。高糖钳夹试验在基线和12周时进行，包括空腹状态（0~180 min，静脉HC）以及口服75 g葡萄糖刺激肠促胰素分泌后（180~480 min，静脉-口服HC）。结果显示，沙格列汀治疗12周后，空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加（图2），从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用。

    β细胞保护效应意义探讨

    沙格列汀的这种β细胞保护效应究竟有何意义？不妨从2型糖尿病病生理基础和目前的治疗现状说起。众所周知，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础，对于亚洲人群而言，尤其是前者更加明显。β细胞功能障碍具有发生早、进行性恶化的特点，这也是2型糖尿病随患者病程延长持续进展，须不断强化治疗才能控制血糖的重要原因。因此，如果降糖药物能保护β细胞，就意味着能延缓（也许甚至是逆转）疾病进展，在治疗中则表现为持续、稳定地控制血糖。对于沙格列汀，上述研究中所显示的持久良好的降糖作用，可能即与其所具有的β细胞保护作用密切相关。

    早期治疗提高β细胞干预获益

    β细胞保护效应的存在还提示了早期干预的重要性。万奇伯格（Wajchenberg）教授在2007年发表的对可能保护β细胞的各种治疗策略的分析中已指出，“受损的β细胞功能及减少的β细胞数量都有可能逆转，尤其是在疾病早期，可能尚未超过对降低的β细胞量逆转可能性阈值限制的时候”。到底β细胞功能不可逆转的阈值为多少，人们并不清楚，但可以明确的是，越早干预患者获益越多。据此，针对沙格列汀的多种使用方式（单药或联合），就β细胞保护而言，对初诊患者就使用沙格列汀干预似乎能带来更多益处。

    总之，根据现有临床证据，沙格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂，提高内源性肠促胰素水平，可通过保护β细胞、刺激胰岛素分泌等多种途径实现有效、长期降糖。我们也期待更长期、深入的研究，验证其独特机制下的降糖作用，并为其临床使用提供更加丰富的证据。