69岁男性，以“恶性黑色素瘤治疗后34天，发热1天”为主诉入院。患者诊断为“恶性黑色素瘤Ⅳ期”明确，既往行“左足底肿物扩大切除+腹部取皮植皮术+左大腿、左腘窝肿物姑息切除+左腹股沟淋巴结清扫术”，术后行“达卡巴嗪+顺铂”化疗2周期后疾病进展，接下来如何用药，如何进行药学监护？

案例

患者，男性，69岁。身高178cm，体重75kg，体表面积1.83m²，以“恶性黑色素瘤治疗后34天，发热1天”为主诉于2018年10月11日入院。

患者于2018年3月出现左侧脚掌破溃，流出脓性分泌物，可闻及异味，无其他处破溃，无痛，无发热、畏冷、寒战等，未予诊治。2018年5月21日行肿物活检，病理诊断倾向恶性黑色素瘤。查PET-CT示：①左足底前内侧缘高代谢结节，考虑恶性黑色素瘤；②左小腿上段肌间隙、左侧腘窝、左大腿中上段内段及左侧腹股沟区多发高代谢结节，考虑肿瘤多发淋巴结转移。外院病理会诊示：镜检为恶性肿瘤。2018年5月29日行“左足底肿物扩大切除+腹部取皮植皮术+左大腿、左腘窝肿物姑息切除+左腹股沟淋巴结清扫术”。术后病理示：（左足肿物）恶性黑色素瘤，肿瘤厚度约10mm，可见皮肤溃疡形成，可疑脉管浸润，未见明确神经束侵犯；基底切缘可见肿瘤，两侧切缘未见肿瘤；（左腹股沟淋巴结）9枚，4/9见肿瘤转移。（左腘窝肿物）镜下：送检为淋巴结1枚，见肿瘤转移。（左大腿肿物）镜下：送检为淋巴结1枚，见肿瘤转移。免疫组化：S100（+），HMB45（+），MelanA（+），Ki-67（+）（50%），CK（-），Vim（弱+），Des（-），Myogenin（-）。特染：黑色素染色（+）。分子诊断结果：C-KIT（-），B-RAF（-），MDM2扩增（+）。2018年7月14日查胸+全腹CT平扫：腹腔内及腹膜后多发小淋巴结。1.5T磁共振颅脑平扫+增强：双侧额叶及左侧枕叶异常强化灶，结合病史，考虑转移瘤。2018年7月16日行脑转移瘤伽马刀术，术后无头晕、头痛等不适。基因检测结果示C-KIT、B-RAF未检测到突变，医生建议行PD-1、PD-L1等免疫治疗，但患者因经济原因拒绝。2018年7月24日开始行“达卡巴嗪+顺铂”方案化疗，2周期后复查CT示肿瘤进展。2018年9月14日，检测结果示TMB 21.2 mutations/Mb，MSI score 0.26，给予PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）240mg q2w.。今为进一步诊治，转诊医院，门诊拟“恶性黑色素瘤”收住入院。发病以来，精神、睡眠可，食欲正常，大小便正常，体重无明显变化。

患者入院后查体，ECOG 1分，NRS 0分。全身可见散在大小不一的色素减退斑，以四肢为甚，左侧腹股沟可触及数枚肿大淋巴结，部分融合成团，大者24cm×19cm，质地硬。左下肢大腿根部可见一长约12cm手术瘢痕，无红肿、渗血、渗液，左膝关节、左腘窝分别可见一长约6cm手术瘢痕，无红肿、渗血、渗液。左脚掌处可见一手术瘢痕，长约3cm。四肢肌力、肌张力正常。左下肢中度凹陷性水肿，右下肢无水肿。

诊断：足部恶性黑色素瘤（伴脑转移、多发淋巴结转移TxN3M1a Ⅳ期综合治疗后）。

入院完善各项检查后，于2018年10月12日给予“纳武利尤单抗”抗肿瘤治疗，具体用药见表1。

表1 用药方案

（一）治疗方案评估

1. 患者评估

（1）患者老年男性，身高178cm，体重75kg，体表面积1.83m2，ECOG评分1分。
（2）患者诊断为“恶性黑色素瘤Ⅳ期”明确，既往行“左足底肿物扩大切除+腹部取皮植皮术+左大腿、左腘窝肿物姑息切除+左腹股沟淋巴结清扫术”，术后行“达卡巴嗪+顺铂”化疗2周期后疾病进展。
（3）患者C-KIT、B-RAF未检测到突变，TMB高表达，MSI高度不稳定。
（4）目前已应用纳武利尤单抗240mg q2w. 进行2次治疗，患者耐受好。
（5）患者肝、肾功能等均无异常。

2. 治疗方案选择与分析

根据患者症状、体征、辅助检查和术后组织病理及免疫组化结果，患者诊断为“足底恶性黑色素瘤伴多发转移TxN3M1a Ⅳ期”明确。根据《NCCN黑色素瘤临床实践指南》（2018.V3），对于转移或不可切除的黑色素瘤全身治疗一线方案推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合易普利单抗的免疫治疗方案；对于BRAF-V600突变患者，首选靶向治疗方案，包括：达拉非尼联合曲美替尼、维莫非尼联合考比替尼等。疾病进展可进行二线治疗方案，包括：免疫治疗、靶向治疗、高剂量IL-2、细胞毒性药物化疗、伊马替尼（用于KIT基因突变肿瘤）等方案。其中细胞毒性药物治疗方案包括：达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡铂联合紫杉醇。该患者恶性黑色素瘤术后脑转移并腹腔及腹膜后多发淋巴结转移，C-KIT、B-RAF未检测到突变，失去靶向药物治疗机会，因经济困难拒绝行PD-1/PD-L1抑制剂，选择二线治疗方案中的细胞毒性药物“达卡巴嗪+顺铂”化疗，方案符合指南推荐。

化疗2周期后疗效评价进展，基因检测结果提示TMB高表达，MSI高度不稳定，这两种基因检测结果提示使用PD-1抑制剂疗效可能较佳，因此选用PD-1抑制剂纳武利尤单抗进行治疗，选药合理。根据纳武利尤单抗的说明书，对于无法切除或转移的黑色素瘤的剂量推荐为：240mg，q2w.或480mg，q4w.。该患者纳武利尤单抗的用法用量为240mg，q2w.，符合说明书推荐，治疗方案合理。

（二）药学监护要点

1. 纳武利尤单抗治疗过程监护

（1）配置过程：用0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液稀释纳武利尤单抗，终浓度范围为1～10mg/ml，稀释液的总体积不得超过160ml。稀释后要缓慢摇匀，不要剧烈摇晃。
（2）配置好的溶液储存：在室温条件下，从配置完成到输注完成的时间不宜超过8小时；在2～8℃条件下，储存时间不宜超过24小时。不可冷冻放置。
（3）输注时注意事项：使用无菌、无热原、低蛋白质结合、有过滤器（孔径为0.2～1.2µg）的静脉输液线路在30分钟内避光输注，不要与其他药物共用同一条输液线路，在输液结束时冲洗静脉注射管。
（4）为预防纳武利尤单抗所导致的输液反应，可在输注过程中行心电监护、预防性给予抗组胺药如苯海拉明等。

2. 药物不良反应监护

（1）皮肤反应：纳武利尤单抗用药后可能出现皮疹、瘙痒、脱屑等反应，嘱患者用药期间注意保护皮肤，避免阳光暴晒，如有必要，给予止痒、抗炎等处理。
（2）消化道反应：根据《NCCN止吐治疗临床实践指南》，纳武利尤单抗为低度致吐药物，恶心呕吐发生率低于10%，但仍需监护患者用药期间是否出现食欲下降、腹泻、便秘、腹痛等反应，嘱患者进食清淡易消化食品，避免辛辣刺激，必要时给予止泻或通便等对症处理。
（3）呼吸系统反应：监护患者可能出现咳嗽、呼吸困难、上呼吸道感染等症状，必要时根据症状分别给予相应处理。
（4）肌肉、骨骼反应：用药后可能出现肌肉骨骼疼痛、关节痛、背痛等，疼痛严重者，可适当给予镇痛治疗。
（5）免疫相关的不良反应：发生率较低，可发生免疫介导性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌紊乱、肾炎和肾功能障碍、皮肤反应、脑炎、输液反应等。密切观察患者临床表现，如在治疗过程中出现的3～4级免疫相关不良反应可给予2mg/（kg·d）泼尼松当量的皮质类固醇药物进行治疗，而对于出现的严重的或危及生命的免疫相关不良反应，需永久停药。

3. 患者教育

（1）告知患者使用纳武利尤单抗可能出现的不良反应，并指导患者进行自我监测，如用药期间应注意是否有皮疹、腹泻、呼吸困难、肌肉酸痛等症状，如有发生应及时告知医师或药师，如果程度较轻，对症处理即可，必要时需用到糖皮质激素类药物，如发生严重不良反应，不应继续使用纳武利尤单抗。
（2）告知患者输注过程不可自行调整滴速，应注意避光输注，输注过程如有畏冷、寒战、头晕、发热、呼吸困难等输液相关反应，应立即停止输注，并同时报告医护人员或药师。
（3）告知患者PD-1抑制剂治疗期间，不宜自行服用中药，如需到外院接受药物治疗，需告知医生目前正在使用纳武利尤单抗，避免药物相互作用。
（4）对患者进行生活作息等健康宣教，告知患者使用PD-1抑制剂间歇期应多休息，保证营养，适当运动，注意保暖，避免着凉。

（翁秀华 付强）

（环球医学编辑：常路）

来源：《肿瘤药物治疗的药学监护》
作者：杜光 国家卫生健康委医院管理研究所药事管理研究部 国家医院药事管理质量控制中心 吴永佩 颜青 高申
页码：205-208
出版：人民卫生出版社