7月5日消息 - COX-2-1195 G/A多态性：可独立预测NSCLC患者预后　

    2010年4月，《临床癌症研究》杂志发表了一项关于“COX-2基因的功能性遗传变异对局部晚期NSCLC患者预后的预测作用”的最新研究结果。　

    该研究以136例不可手术切除的局部晚期NSCLC患者为对象，给予放化疗或单纯放疗，同时通过血液样本检测患者COX-2基因-1290 A/G、-1195 G/A、-765 G/C、1759 G/A和8473 T/C多态性。随访22.4个月的结果发现，COX-2基因启动子区单核苷酸多态性（SNP）——COX-2-1195 G/A位点是患者预后的独立预测因素。-1195 GA＋GG基因型患者的中位生存期（OS，20.2个月对15.7个月）、无进展生存期（PFS，11.9个月对9.5个月）均显著长于-1195 AA基因型患者（图1 A、B）；校正性别、年龄、吸烟、体能状态（KPS）评分、病理类型、放疗技术及放疗剂量等预后相关因素后，COX-2-1195 G/A多态性仍是影响患者OS的独立因素（P=0.008，HR=0.58）。　

    该研究课题是笔者王绿化教授与中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室林东昕教授的联合研究项目。林教授的研究组通过分子生物学实验已证实，COX-2-1195 G/A多态位点具有调控肿瘤组织中COX-2表达的功能，作用机制在于影响COX-2基因启动子区与转录因子C-MYB的结合能力。　

    该研究作为典型的基础与临床相结合的转化性研究，在揭示局部晚期NSCLC患者疗效和预后个体差异的机制方面有重要作用，并在提供临床预后与COX-2抑制剂个体化靶向治疗的筛选指标方面具有重要价值。因此，该论文被《临床癌症研究》杂志评选为该期的研究亮点。

    COX-2抑制剂：有望成为NSCLC靶向治疗的有效药物　

    近年来，随着对肿瘤分子生物学发生发展机制研究的不断深入，针对细胞受体、信号传导、细胞周期和血管生成等靶点的抗肿瘤治疗已成为肿瘤治疗研究的新方向。　

    COX是前列腺素合成过程中的关键酶，已发现两种同工酶，即COX-1和 COX-2。目前认为，COX-2对肿瘤的发生、发展和转移有重要影响，其主要通过抑制凋亡、抑制机体的抗肿瘤免疫、促进肿瘤新生血管生成、增强侵袭力等机制发挥作用。体外研究表明，COX-2抑制剂能增强体外培养的肿瘤细胞和动物体内的肿瘤组织的放射敏感性，且这种增敏效应与肿瘤组织中COX-2的表达水平相关。因此，COX-2抑制剂被认为是有望与放疗、化疗相结合，取得更好疗效的潜在药物，并逐渐成为临床放射增敏研究的关注热点。　

    2003年，阿尔克（Altorki）等人首次报告的一项针对 29例IB~ⅢA期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验结果显示，在紫杉醇＋卡铂（PC）化疗中加入COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib）的方案可显著降低化疗引起的前列腺素 E2水平升高。患者临床完全缓解率（CR）达17%，部分缓解率（PR）为48%，且术中观察到13例患者获降期。　

    随后，有学者报告了美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心的一项Ⅰ期临床研究结果。该研究以37例早期因合并症无法耐受手术或进展期NSCLC患者为对象，评价了放疗与塞来昔布联合治疗NSCLC的疗效。结果显示，14例（37.8%）患者达CR，13例（35.1%）获PR，总有效率高达73%，1年和2年PFS分别为66%和42.2%。该研究结果十分令人鼓舞，提示以COX-2为特异靶点的治疗策略有望为NSCLC治疗提供新的思路，具有良好的临床应用前景。　

    COX-2基因表达水平：似是突破COX-2抑制剂治疗瓶颈的希望　

    为进一步评估COX-2抑制剂在NSCLC治疗中的价值，目前有多项不同规模的临床研究正在进行中。但截至2010年3月，正式发表的13项关于COX-2抑制剂治疗NSCLC的临床试验结果却令人失望。虽然这些研究绝大多数为Ⅰ/Ⅱ期临床试验，样本量偏小，但其结论基本一致，即在非选择的NSCLC人群中，COX-2抑制剂无论是与放疗、化疗或其他靶向药物如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂联合，均不能改善患者总生存。　

    2008年，《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol 2008，26（6）：848] 发表的一项随机对照Ⅱ期研究（CALGB 30203）表明，NSCLC患者的COX-2基因表达水平与 COX-2抑制剂治疗的疗效有明显相关性，这为COX-2抑制剂治疗NSCLC带来了新的曙光。该研究结果显示，对于未接受塞来昔布治疗的晚期NSCLC患者，COX-2高表达[免疫组化（IHC）≥4]者的中位OS仅3.84个月，显著短于COX-2低表达（IHC＜4）者11.96个月的中位OS（P=0.0186）（图2 A）；对于COX-2高表达的患者，塞来昔布治疗组患者的OS显著长于未接受塞来昔布治疗组（11.27个月对3.84个月，P=0.005）（图2 B）。CALGB 30203研究的重要意义在于，根据COX-2表达状态选择优势人群可能是真正突破COX-2靶向治疗瓶颈的希望所在，这可能会使约1/3的NSCLC患者（COX-2高表达者）获得好的疗效。　

    COX-2基因功能性SNP：晚期NSCLC患者疗效预测的新指标？　

    由于超过2/3的NSCLC患者确诊时处于晚期或局部晚期，因此，大多数患者无法获得或仅经穿刺获得很少量的组织标本，很难利用组织标本进行有效准确的定量检测。　

    我们的研究提示，COX-2-1195 G/A多态位点具有调控肿瘤组织中COX-2表达的功能，且可独立预测局部晚期NSCLC患者的预后。因此，其可能成为组织标本IHC检测的替代者，指导COX-2靶向治疗的疗效预测。课题组下一步拟通过前瞻性随机对照研究验证上述假设。　

    总之，越来越多的证据表明，任何一种恶性肿瘤，包括NSCLC，均不是一种单一疾病，而是一组具有各自独特生物学行为和特征的疾病在不同个体的共同表现。因此，不同个体的治疗反应和预后各不相同。正如美国专家在2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上所言：“在非选择性人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到无效的错误结论”。　

    COX-2抑制剂作为NSCLC靶向治疗的新希望，前景光明，但尚存在以下问题亟待解决，如怎样筛选有效人群？蛋白表达水平和基因型检测哪种方法的预测效果更佳？等。这些均有待于更多基础和临床试验探讨。