肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种特异性累及运动神经元的神经肌肉罕见病，俗称“渐冻症”。

3月11日，首都医科大学宣武医院神经内科王朝东教授联合中国科学院遗传发育生物学研究所许执恒研究员、四川大学华西医院徐严明教授、中山大学附属第一医院姚晓黎教授团队以“PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis”为题，于《Nature Communications》发表了一项有关ALS的研究成果。研究首次在散发型ALS患者中发现一个全新的致病基因PCDHA9。

ALS是一种毁灭性的神经退行性疾病。为了鉴定该病其他遗传因素，研究人员在一个大规模中国ALS患者队列中，分析了外显子组序列，并在3名无关患者中发现了PCDHA9中的纯合子变体（p.L700P）。

研究人员生成了携带直系同源点突变或缺失突变的Pcdhα9突变小鼠。这些小鼠发生渐进性脊髓运动损失、肌肉萎缩和神经肌肉接头结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。在老年突变小鼠的脊髓运动神经元中检测到TDP-43病理。从机制上讲，研究人员证明Pcdha9突变导致衰老脊髓中FAK和PYK2的异常激活，并显著降低了运动神经元中NKA-α1的表达。

单核多组学分析揭示了老年突变小鼠细胞粘附、离子转运、突触组织和神经元存活中涉及的信号传导紊乱。

总之，该项研究结果将PCDHA9作为潜在的ALS基因，并对其发病机制提供了见解。

据统计，目前在我国，ALS患者有20万左右，发病年龄高峰在50岁左右，少数患者20岁左右即发病。该项研究结果为ALS尤其是散发型ALS患者的遗传咨询提供了新的证据，也可能为未来的治疗提供全新的靶点。

随着医学的不断进步，社会对罕见病认识与关注度的不断提高，希望有一天研究人员能攻克这一疾病。

 （环球医学编辑：常路）

参考资料：
PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis
https://www.nature.com/articles/s41467-024-46333-5