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耐药丙肝病毒的“终结者”

来源:环球医学编写    时间:2017年12月11日    点击数:    5星

丙肝由高传染性病毒造成。在急性感染的最初几个月中,丙肝病毒(HCV)有时可被免疫系统击退和清除,高达80%的HCV发展成慢性感染。这会导致严重的肝病,包括炎症、肝硬化和肝细胞癌——全球第三大癌症死因。近年出现极其有效的HCV治疗,但耐药病毒株依然造成相当一部分患者治疗失败。近日发表在《PNAS Plus》的一项研究报告,一种化合物可有效治疗耐药HCV。

大阪大学的研究小组用HCV感染人类肝脏细胞,然后用不同药物治疗被感染的细胞,看哪个能阻止病毒扩散。一个化合物——YO-01027脱颖而出。

第一作者Junki Hirano介绍,对于在宿主细胞中传播的HCV,构成病毒粒子的蛋白质需要被切割成它们的成熟形式。我们检测了几种我们认为可以抑制这一切割过程的化合物,发现YO-01027阻止关键的HCV蛋白质进行切割和成熟。我们相应地发现,此药抑制HCV感染非常有效。

重要的是,在YO-01027治疗被感染的细胞时,HCV耐药菌株不随时间出现。这可能是由于此化合物阻止病毒成熟的独特方式。

当前,HCV患者被给予直接作用的抗病毒药物,直接靶向和破坏HCV蛋白本身。然而,本研究中检测的药物抑制宿主细胞的蛋白之一——SPP(HCV在感染中劫持的蛋白)。

通讯作者Yoshiharu Matsuura解释,直接作用的抗病毒药物已在治疗HCV中取得巨大进展。难点在于,HCV显示出相当高的遗传多样性,甚至在一个患者中。抗病毒药物产生强大的选择压力,能造成有靶向蛋白的耐药形式的HCV菌株扩散。通过抑制宿主自身的SPP蛋白,我们能大幅避开这一选择问题。

通过联合计算机模拟和体外检测,研究者确定了YO-01027有效性的原因的化学特征,名为dibenzoazepine的结构。有了这个和其他分子细节,研究者现在能修改YO-01027和其他含有dibenzoazepine的药物,来开发耐药HCV的新型治疗,并有潜力开发治疗多种疾病的疗法。

Matsuura补充,既然我们知道了使YO-01027有效抑制SPP的一些关键结构特征,我们能开始化学微调。最终的目标是制造高选择性药物,以对抗需要SPP存活和扩散的病原体。这不仅包括像HCV一样的病毒,也有寄生虫,如造成疟疾和弓形体病的镰状疟原虫和刚地弓形虫。可能的应用令人兴奋。

研究题为《Characterization of SPP inhibitors suppressing propagation of HCV and protozoa》。

 

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