晚期结直肠癌治疗一直是世界难题。近日，中国研究团队原创免疫治疗新方案给晚期结直肠癌治疗带来希望。

3月4日，国际顶级医学期刊《Nature Medicine》以“Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial”为题，发表了由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授牵头的研究成果，提出了晚期结直肠癌新的治疗选择。

三药联合治疗 破局晚期结直肠癌治疗世界难题

染色质的表观遗传学修饰，包括组蛋白乙酰化和肿瘤血管生成，在创建免疫抑制肿瘤微环境中发挥着关键作用。

在该项随机2期CAPability-01研究中，研究人员调查了程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体信迪利单抗与组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）西达苯胺联合或不联合抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗治疗不可切除的化疗难治性局部晚期或转移性微卫星稳定/错配修复系统完善型（MSS/pMMR）结直肠癌患者的潜在疗效。

48名患者被随机分配至双药组（信迪利单抗和西达苯胺，n=23）或三药组（信迪利单抗、西达苯胺和贝伐珠单抗，n=25）。整个研究人群达到18周无进展生存率（PFS）的主要终点指标（18wPFS率）为43.8%（21/48人）。次要终点结果包括中位PFS为3.7个月，总缓解率为29.2%（14/48人），疾病控制率为56.3%（27/48人），应答中位持续时间为12.0个月。次要终点指标中位总生存时间尚未成熟。

与双药治疗组相比，三药治疗组显示出显著改善的结果，18wPFS率更高（64.0% vs 21.7%，P=0.003），总缓解率更高（44.0% vs 13.0%，P=0.027），中位PFS率更长（7.3个月vs 1.5个月，P=0.006）。

三药治疗组和双药治疗组中最常见的治疗相关不良事件包括蛋白尿、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和腹泻。有两例治疗相关的死亡（肝衰竭和肺炎）。

对患者大规模RNA测序数据的分析表明，三药联合治疗增强了CD8+T细胞浸润，从而产生更具免疫活性的肿瘤微环境。

该项研究表明，PD-1抗体、HDACi和VEGF抗体的组合可能是MSS/pMMR晚期结直肠癌患者的一种有前途的治疗方案。

中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华更是将这一成果视为“毕生最重要的研究之一”，认为它有望给晚期肠癌患者带来新生。

“带瘤生存”或将成为可能

刘先生就是上述三药联合治疗方案的受益者之一。

2019年1月，刘先生查出了结肠癌。起初，刘先生接受常规治疗，但服药后产生副作用，脸上起疹子，手指发烂，但也无其他替代方案。

2021年，刘先生来到中山大学肿瘤医院进行治疗。6月初，他开始尝试三药联合治疗的方案。结果，经过约3个月的治疗后，原来药品产生的副作用消退，脸部与手部变得光滑起来，身体状况也有了很大改善，体重恢复到了5年前的重量。

王峰教授介绍，在上述研究中，三种药品三足鼎立，缺一不可。三药协同作用下，自身免疫细胞的能力增强，能更有效地保护人体。

徐瑞华教授表示，尽管做不到根治，但是我们可以给病人的生存提供一个相对毒性较小、不良反应较小，同时能够明显控制肿瘤的一段良好的生活时光。在治疗中，患者的最好阶段已经达到了无瘤状态，有3年以上的无病生存期，相当于肿瘤消退。希望把晚期肠癌转变成糖尿病、高血压这样的慢性病，让研究成效惠及更多病人。

据悉，基于CAPability-01研究的成果，样本量更大的III期临床研究CAPability-02已经启动，旨在探索三药联用方案作为试验组在晚期结直肠癌二线治疗上的潜力，并已在全国17家中心开展。

期待研究结果的出炉。也希望真的有一天，晚期肠癌能做到犹如糖尿病、高血压这种慢性病进行管理。

 （环球医学编辑：常路）

参考资料：
Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38438735/
广东医生破解晚期肠癌治疗世界难题，登上《自然医学》
https://news.southcn.com/node_54a44f01a2/eb32fdac02.shtml