36岁女性，活动后胸闷、气促8个月余。该女性既往曾服用减肥药5年，胸闷气促背后的原因会与服用减肥药有关吗？

【主诉】

活动后胸闷、气促8个月余。

【病史摘要】

患者，女，36岁。8个月余前无明显诱因出现活动后胸闷、气促，伴周身乏力感，休息后症状可缓解，未予重视。后期症状渐加重，快步行走即感明显胸闷、胸痛、心悸、气促，休息后症状可轻度缓解，当地医院超声心动图检查示右房、右室大，重度肺动脉高压（估测肺动脉收缩压约93mmHg），心包积液。现患者步行100m或登楼1层即感气促，为行进一步诊治收治入院。

既往曾服用减肥药5年（具体药物不详）。其余个人史及家族史无特殊。

【诊治经过】

1.入院查体

T 36.4℃，P 98次/min，R 22次/min，BP 99/60mmHg。神志清楚，精神可，颈静脉未见充盈，口唇轻度发绀，双肺呼吸音粗，双肺未及明显干啰音及摩擦音，心率98次/min，律齐，P2亢进，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩击痛，双下肢无水肿，未见杵状指（趾）。

2.辅助检查

血生化：γ-谷氨酰转移酶98IU/L，谷草转氨酶58IU/L，尿酸972mmol/L，余正常。

肺通气灌注显像：两肺血流灌注显像未见明显异常，与通气显像较匹配，未见明显肺栓塞征象。

超声心动图：①重度肺动脉高压，右心增大，右室收缩功能正常；重度三尖瓣关闭不全，中度肺动脉瓣关闭不全；②左心室大小正常，收缩功能正常；③二尖瓣和主动脉瓣未见明显异常；④少量心包积液。

右心导管+肺动脉造影：右房压（RAP）：10/3/6mmHg，肺动脉压力（PAP）：92/32/53mmHg，心排量（CO）：4.83L/min，心脏指数（CI）：2.49L/（min•m2），肺血管阻力（PVR）：10.77Wood U，肺小动脉楔压（PAWP）：7/-3/1mmHg。毛细血管前肺动脉高压，急性肺血管扩张试验阴性。肺动脉造影未见肺栓塞影像学改变。

3.治疗经过

患者中年女性，活动后气促8个月，入院后完善右心导管检查，提示毛细血管前肺动脉高压，肺动脉造影未见明显栓塞，无先天性心脏病、结缔组织疾病、慢性心肺疾病，无肺栓塞征象，根据患者有长期减肥药物服用史，考虑患者减肥药相关肺动脉高压可能性大。由于患者存在右心功能不全的表现，病情进展较快，WHO FC Ⅲ级，结合其他辅助检查，考虑患者为肺动脉高压，中危组，建议加用波生坦联合西地那非治疗肺动脉高压（PAH），患者及家属考虑后予西地那非治疗PAH，出院后门诊随访。

【最后诊断】

减肥药相关肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅲ级

【评述】

PAH有多种危险因素，与PAH发生有关的药物和毒物有多种，阿米雷司（氨苯唑啉）、芬氟拉明、右芬氟拉明和毒菜籽油是经证实的与PAH明确相关的药物。色氨酸、左旋色氨酸、甲基苯丙胺与肺动脉高压是非常可能相关的，其他可能的药物如可卡因、苯丙醇胺、金丝桃、化疗药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，但目前未能证实其相关性。该患者曾服用减肥药5年，但遗憾的是具体药物不详。在排除其他继发性因素所致的PAH情况下，根据用药史，诊断考虑减肥药相关PAH。

氨苯唑啉、芬氟拉明均属于食欲抑制剂，也称为中枢性减肥药，调节摄食与饱食中枢，降低食欲，来达到控制体重的目的。食欲抑制剂主要包括三类，作用于儿茶酚胺通道、作用于5-羟色胺（5-HT）通路、同时作用于5-羟色胺和儿茶酚胺通路。其中与PAH明确相关的是氨苯唑啉、芬氟拉明，右旋芬氟拉明，它们都是作用于5-HT通路的。服用氨苯唑啉的人群中有1‰～2‰出现PAH，是正常人群PAH发病率的20倍，在政府禁用该药2年后流行消失。芬氟拉明及其衍生物结构与氨苯唑啉类似，也是通过激活中枢5-羟色胺途径发挥抑制食欲作用。1993年Brenot等报道了73例PAH患者中，有15例有该药使用史（20%），提示该类药物可能有致PAH的可能。一项由欧洲35个医学中心参与的前瞻性多中心研究发现，服用右芬氟拉明等食欲抑制剂后，与对照组相比，PAH发生的危险性增加6.3倍，而服药3个月以上者危险性增至23.1倍。随着此类报道增多，在1997年9月，欧美国家已将此类药物撤出市场。鉴于心脏瓣膜损害和PAH的风险，盐酸芬氟拉明（包括原料药）已于2009年1月7日撤出我国市场。

多年来，各国的PAH研究者对减肥药相关PAH的发病机制进行了深入的研究，但到目前为止并未完全阐明。但研究认为，主要与遗传因素、干预肺动脉平滑肌细胞上的离子通道以及干预5-羟色胺代谢途径等机制有关。遗传易感性：目前认为与以下因素有关：①肺动脉血管平滑肌细胞膜上的离子通道，主要是钾通道与钙通道的遗传缺陷；②对芬氟拉明代谢的细胞色素P450功能缺陷；③内源性血管舒缩因子表达量的缺陷。

5-羟色胺学说：5-羟色胺是一很强的肺血管收缩因子并能引起血小板聚集，氨苯唑啉和芬氟拉明主要通过促进5-羟色胺的释放发挥食欲抑制作用。但研究证实，服用芬氟拉明药物后血浆中5-羟色胺水平并未明显升高，5-羟色胺学说并不能很好的解释其发病机制。

离子通道假说：芬氟拉明、右旋芬氟拉明、氨苯唑啉都是作为5-羟色胺转运蛋白的底物，进入肺动脉平滑肌细胞与5-羟色胺转运蛋白位点结合，置换出细胞内的5-羟色胺，直接或间接抑制膜钾通道活性，引起肺动脉平滑肌细胞膜去极化，激活电压门控钙离子通道，使钙离子内流，肺动脉收缩和肺血管平滑肌重构，最终导致PAH。

减肥药相关PAH与特发性肺动脉高压的临床表现和病理学特征相似，服用氨苯唑啉的PAH患者的中位生存期为3.5年，有30%的患者停用氨苯唑啉后PAH有不同程度的改善。Brenot等研究中，发现15例芬氟拉明所致肺动脉高压有3例停用芬氟拉明后临床症状和血流动力学改善，但总体死亡率和特发性肺动脉高压差异无统计学意义。前列环素类药物对减肥药相关肺动脉高压有一定作用，但Rich等研究发现1年和3年的生存率均低于特发性肺动脉高压。目前虽然我们对减肥药相关肺动脉高压的发病机制有一定了解，但确切机制还待进一步阐明。

防治减肥药相关PAH的关键是禁止使用此类药物，临床医师应告知患者及时停用所服药物，能减少减肥药相关肺动脉高压的发生，并改善患者的预后。

参考文献

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（邱宏玲）

（环球医学编辑：常路）

来源：《肺血管疾病经典病例解析》
作者：刘锦铭
页码：23-25
出版：人民卫生出版社