父亲，42岁，因活动后胸闷、气短，曾被诊断为“右心室心肌病”。近来，偶有夜间憋醒，双下肢及颜面水肿。 女儿，16岁，因活动时胸骨后疼痛、气短1年来院诊治，被诊断为“肺动脉高压”，会不会是家族遗传呢？

【临床资料】

病例1 父亲，男性，42岁。因活动后胸闷、气短，间断水肿3年入院；患者3年前上楼时气短，胸闷，在当地医院诊断为“右心室心肌病”，给予利尿、扩管等药物治疗，症状无明显缓解，逐渐出现双下肢及颜面部水肿，偶有夜间憋醒，为进一步治疗来诊。

既往体健，无吸烟史，饮酒史10年，50～100g/d，戒酒3年。育有两女，一女患肺动脉高压（见病例2）。其父亲因肺炎78岁死亡，其母亲因脑出血68岁死亡。2兄1弟2姐1妹，1兄患高血压，余体健。

查体：BP 120/80mmHg，R 17次/分。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，双肺未闻及血管杂音。HR 80次/分，心律齐，P2亢进，双下肢无水肿。

实验室检查：甲状腺功能指标：TSH 7.569μIU/ml。免疫学检查：抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗Sm、抗RNP，抗Scl-70，抗J0-1、抗SSA、抗SSB抗体均阴性；补体C3、C4正常；IgG、IgA正常。血气分析：pH 7.449，PO2 94.3mmHg，PCO2 37.9mmHg，HCO3－25.7mmol/L，SaO2 94.3%。

心电图：窦性心律，电轴右偏，右心室肥厚。

X线胸片：两肺中心肺动脉扩张，外周纹理纤细，主动脉结不宽，肺动脉段凸出，右心房、室扩大，心胸比0.59。

超声心动图：左心房前后径31mm、左心室舒张末前后径40mm，右心室舒张末前后径40mm，左心室射血分数70%，估测肺动脉收缩压87mmHg。右心房室扩大，右心室壁增厚，运动减弱，左心室内径大致正常，左右心室横径之比1∶2。室间隔左移，左心室呈“D”字形，肺动脉扩张，三尖瓣瓣环扩张，瓣叶启闭尚可，余瓣膜结构、形态和启闭未见异常。三尖瓣少量反流，肺动脉瓣少量高速反流，估测肺动脉收缩压87mmHg。超声诊断：右心扩大，右心功能减低，重度肺动脉高压。

右心导管检查：肺动脉收缩压116mmHg，舒张压50mmHg，平均压72mmHg，肺血管阻力1606.3dyn•s/cm5，肺小动脉楔压11mmHg，急性肺血管反应性阴性。肺动脉造影显示肺动脉及左右肺动脉明显扩张，外周分支明显纤细，充盈欠佳，呈残根样改变，未见狭窄及充盈缺损。

病例2 女儿，女性，16岁。因活动时胸骨后疼痛、气短1年于2006年3月9日入院。患者1年前跑步时出现胸骨后疼痛，为闷痛，伴轻微出汗，休息5～6分钟可好转，但此后逐渐加重，快步行走或上3层楼即出现气短，胸痛消失，当地医院诊断为“特发性肺动脉高压”，给予地尔硫（合心爽）15mg bid及阿司匹林25mg bid口服，自觉气短有所好转，自行停药，今为明确诊治来我院。

既往体健，幼时曾患百日咳，治愈。父亲患肺动脉高压。1姐体健。

查体：BP 130/80mmHg，R 18次/分。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，双肺未闻及血管杂音。HR 76次/分，心律齐，P2亢进，双下肢无水肿。

实验室检查：甲状腺功能指标：TSH 15.0μIU/ml。免疫学检查：抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗Sm、抗RNP，抗Scl-70，抗J0-1、抗SSA、抗SSB抗体均阴性；补体C3、C4正常；IgG、IgA正常。血气分析：pH 7.443，PO2 84.7mmHg，PCO2 35.4mmHg，HCO3－23.7mmol/L，SaO2 96.8%。

心电图：窦性心律，电轴右偏，右心室肥厚。

X线胸片：两肺纹理大致正常，未见实变。主动脉结不宽，肺动脉段凸出，右心房室扩大，心胸比0.58。

超声心动图：左心房前后径25mm、左心室舒张末前后径34mm，右心室舒张末前后径30mm，左心室射血分数69%。右心房、室扩大，右心室壁增厚，运动减弱，左心室内径减小，室间隔左移，运动异常。三尖瓣环扩张，致瓣叶对合欠佳，余瓣膜结构、形态和启闭未见异常。三尖瓣少量反流，估测肺动脉收缩压70mmHg。超声诊断：右心扩大，右心功能减低，重度肺动脉高压。

右心导管检查：肺动脉收缩压96mmHg，舒张压48mmHg，平均压64mmHg，肺血管阻力1391.3dyn•s/cm5，肺小动脉楔压8mmHg，急性血管扩张试验阳性。肺动脉造影显示中心肺动脉增宽，远端肺动脉纤细，未见狭窄及充盈缺损。

【讨论】

1954年David Dresdale首先发现原发性肺动脉高压有家族性发病的倾向，他观察到一位女患者的姐妹和儿子都患原发性肺动脉高压。这个发现引起了广泛关注，很多研究者对患有原发性肺动脉高压的家族成员进行筛查研究。患有肺动脉高压的患者中，约6%～10%的患者具有遗传性，随着肺动脉高压遗传学研究的发展，发现约有50%～69%的家族性肺动脉高压患者和21%～26%的特发性肺动脉高压（IPAH）患者存在位于染色体2q33上的骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR-2）基因突变，在少数服用减肥药（食欲抑制剂）引起的肺动脉高压的患者中也发现BMPR-2基因突变，提示BMPR-2基因突变可能是肺动脉高压的遗传学基础。70%的家族性肺动脉高压（FPAH）患者存在 BMPR-2基因突变，其中20%发病，大多数携带基因突变的家系成员并不发病。对FPAH的研究认为其遗传模式为常染色体显性遗传，具有外显率不完全、女性发病率高和发病年龄变异等特点。因为外显率不完全，因此大多数基因突变携带者并不发病，父子间也遗传，表明不是X染色体遗传。在连续几代的FPAH研究中发现存在遗传早现，即如果表达就会在早期年龄阶段出现而且表现更为严重，进展也更快。

本例患者中父女同时来诊，经全面诊断排除其他引起肺动脉高压原因，临床拟诊为家族性肺动脉高压（缺乏基因检测），女儿发病（15岁）明显早于父亲（39岁），另一女儿体健。美国胸科医师学会指南指出在有条件的医院应对FPAH患者家族成员和IPAH患者进行遗传学检查，并提供专业遗传咨询。基因检测可用于推测IPAH的家族成员发病的风险，但由于费用昂贵，大多临床中心较难具备该条件。携带BMPR-2基因突变的IPAH的一级亲属发生IPAH的概率是20%，但不携带BMPR-2基因的IPAH患者的一级亲属发生肺动脉高压的概率等同于一般人群。若有已知FPAH家族史，未进行基因检测，则这个家族中患者的一级亲属的发病率大约为10%。NIH登记注册研究显示FPAH与其他IPAH相比，在确诊年龄、血流动力学改变、症状等方面无显著差别，治疗上同IPAH。

来源：《肺血管病》
作者：熊长明
参编：程显声 何建国 柳志红 胡海波 阮英茆
页码：40-42
出版：人民卫生出版社