44岁女性，半年前无明显诱因开始出现咳嗽、胸闷不适，活动后胸闷加剧，休息时可缓解。在院外口服药物治疗（具体不详），治疗后症状无改善，遂就诊于笔者医院门诊，胸部CT检查示双肺弥漫性磨玻璃样密度增高影，拟“咳嗽待查”收住院。该患者患有何病？如何治疗？

【主诉】

反复咳嗽、胸闷半年余。

【简要病史】

患者女性，44岁，半年前无明显诱因开始出现咳嗽、胸闷不适，无明显咳痰，活动后胸闷加剧，休息时可缓解。在院外予口服药物治疗（具体不详），治疗后症状无改善，遂就诊于我院门诊，胸部CT检查示双肺弥漫性磨玻璃样密度增高影，拟“咳嗽待查”收住院。病后精神可，食欲可，大小便无异常。
既往：体健，否认肝炎、结核等传染病病史，无外伤手术史。否认吸烟、饮酒史，无毒物、粉尘、放射性物质接触史。已婚已育，育有2子1女。平素月经规律。家族中无遗传病病史。

【诊治经过】

1.入院查体
体温：37.2℃，脉搏：96次/min，呼吸频率：20次/min，血压：107/88mmHg，SpO₂（未吸氧）：97%。神志清楚，咽无充血、红肿，扁桃体无肿大，无脓点。双肺呼吸运动匀称，双侧触觉语颤均强，叩诊音清，呼吸音清，未闻及干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心率96次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾未扪及。双下肢无水肿。

2.辅助检查
血常规：WBC 6.03×10⁹/L，Hb 163g/L，PLT 290×10⁹/L；ESR 24mm/1h，PCT＜0.05ng/ml，CRP 1.19mg/L。痰真菌培养示无真菌生长、痰普通细菌培养示正常菌群生长；痰涂片示革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌，未检出抗酸杆菌，未检出真菌；隐球菌荚膜抗原（-），干扰素释放试验（-）。总IgE、ANA、ANCA、抗环瓜氨酸肽抗体、真菌G试验、GM试验：未见异常。
支气管镜检查：未见明显异常。
肺功能检查：FVC 77.7%预计值，FEV1 178.0%预计值，FEV1/FVC 85.27%，肺总量（total lung capacity，TLC） 67.9%预计值，DLCO 52.1%预计值。考虑：①轻度限制性通气功能障碍；②肺总量降低，残气量正常范围；③中度弥散功能损害。支气管舒张试验阳性。
胸部高分辨率CT（HRCT）（图1）：双肺弥漫性磨玻璃影，病变与周围肺组织间常有明显的界限且边界不规则，小叶间隔增厚，表现为多角形态，形成铺路石征。

图1 胸部HRCT示双肺磨玻璃影，呈铺路石样改变

3.诊疗过程
入院后予莫西沙星抗感染、止咳平喘等治疗，予泼尼松20mg，2次/d×7d；完善支气管镜检查，灌洗液呈牛奶状，于左下肺前基底段行经支气管镜肺活检及经支气管镜淋巴结活检。病理：（经支气管镜肺活检）肺泡腔内见较多伊红染色无定型物质沉积，间质纤维组织增生，灶性淋巴细胞浸润。特殊染色：PAS（+）、PAS-D （+）、六胺银 （-）、纤维素 （-），符合肺泡蛋白沉积症；（经支气管镜淋巴结活检） （11L，4R）镜下见破碎的淋巴样组织及纤维组织，有炭尘沉着，未见肉芽肿病变及肿瘤。

【最后诊断】

肺泡蛋白沉积症。

【治疗及转归】

患者明确诊断后办理自动出院，未再次就诊。

【评述】

1.概述
肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）系罕见疾病，本病流行病学调查发现吸烟者男性约占85%，非吸烟者男女之比1∶1。在任何年龄均可发病，其中30～50岁成人约占80%。日本最近的一项研究提示发病率0.49/100万。

2.临床特征、影像学及病理学表现
（1）临床特征：
临床上80%的患者为隐匿起病，表现为进行性活动后气促，可伴或不伴有咳嗽、低热、乏力、胸痛、咯血、体重下降等，继发肺部感染时可表现为咳脓痰、高热等。患者体征不明显，静息时呼吸平稳，听诊呼吸音正常，合并感染时可在双肺闻及少量湿啰音，严重缺氧者可表现为发绀、杵状指等。
（2）影像学表现：
胸部X线片最常见的是磨玻璃影，HRCT可呈磨玻璃影或网状及斑片状影，可为对称性或不对称性，病变与周围肺组织间常有明显的界限且边界不规则，形成较特征性的地图样改变；小叶间隔增厚，表现为多角形态，形成铺路石征；肺泡腔内有填充物时，影像上可表现为实变影。辅助检查示WBC一般正常，合并感染时可有不同程度升高，RBC和Hb可正常或升高。部分患者的CEA可升高。特征性的BALF呈牛奶状或米汤样，静置后可见沉淀物。
（3）病理学表现：
肉眼观察，松软黄色物质填充呼吸气腔，表面有灰白色或灰红色实变区，常可融合呈肺大部实变，切面可见黏稠黄色液体流出。光镜检查可见肺泡及细支气管管腔内充满无形态的、淀粉酶消化后PAS阳性的富磷脂物质，肺泡隔内无明显纤维化，肺泡隔可正常或增宽。在不溶性的肺泡物质中，可发现大量细胞质为淀粉酶消化后PAS阳性的巨噬细胞，与周围的物质相类似。电镜中肺泡Ⅱ型细胞、肺泡腔及巨噬细胞内可见许多电子密度的层状体，是由环绕的三层磷脂构成，部分类似肺泡表面活性物质，这些层状体来源于肺泡Ⅱ型细胞。
PAP分为三类：①自身免疫性PAP，也就是过去所讲的特发性PAP，患者的血清中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）自身抗体阳性；②继发性PAP，继发于其他基础疾病；③遗传性PAP，因GM-CSF受体或肺泡表面活性物质基因异常导致肺泡表面活性物质代谢异常所致。本例未检测GM-CSF自身抗体，临床符合自身免疫性PAP。

3.治疗和预后
50余年来，研究者对PAP的治疗做了很多探索，全肺灌洗或经支气管镜分段支气管肺泡灌洗仍为PAP主要治疗方式。全肺灌洗是目前治疗PAP最有效的方法，其适应证包括：①PaO₂≤65mmHg；②肺泡动脉氧分压差≥40mmHg；③分流≥10%；④运动时严重缺氧；⑤影像学明显进展。

GM-CSF吸入治疗是自身免疫性PAP另外一个常用的治疗方法。最近发表在《新英格兰医学杂志》的一项随机对照研究显示，与安慰剂组相比，轻、中度自身免疫性PAP患者吸入GM-CSF（125μg，2次/d，隔周使用，共25周）可改善肺泡动脉氧分压差［（-4.50±9.03）mmHg vs.（0.17±10.50）mmHg；P=0.02）］和胸部CT显示的病变，但对于临床症状的改善却无明显作用。

血浆置换也试用于GM-CSF自身抗体阳性的患者，取得了一定的疗效。

利妥昔单抗也适用于GM-CSF自身抗体阳性的患者。一项前瞻性研究显示，10例PAP的患者静脉注射利妥昔单抗（1 000mg，2次，间隔15日），治疗后7例持续随访的患者中发现，总血清GM-CSF抗体水平及血清GM-CSF中和能力均下降，且BALF中GM-CSF抗体水平也下降。利妥昔单抗的耐受性好，无明显的重大毒副作用。

本病预后良好，5年生存率85%～94%。本病约80%死于呼吸衰竭，20%死于感染。

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