病例介绍

主诉

上腹痛2周。

现病史

患者于2周前无明显诱因出现上腹痛，活动时加重，伴有乏力，进食少，厌食油腻，伴烦躁，体重减轻不明显，无反酸及恶心呕吐，无发热，无呕血、黑便，自行服用治胃药物，症状缓解。为进一步明确诊断于2007年6月7日行PET‐CT：肝脏左外叶病灶，累及相邻膈肌及心包，并与相邻胃壁关系密切，伴肝脏内多发低密度结节灶、左侧肾上腺结节，肝门区、胃小膜囊、胰腺后方、左肾静脉后方多发性增大淋巴结，FDG 代谢明显增高，符合肝脏左外叶肝癌并肝脏内、肝门区、腹膜后淋巴结多发性转移，左肾上腺转移，肿块侵及相邻膈肌、心包及胃壁，为行进一步治疗入院，发病以来睡眠可，大小便正常。

既往史

乙型肝炎病史25年，胃溃疡病史4年，无结核病史，否认糖尿病、高血压病史，无外伤史及其他手术史，无输血史，无药物及食物过敏史，预防接种随当地。

家族史

父母健在，父亲脑梗死病史，否认家族中有其他重大遗传病及传染病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史及疫区居留史。吸烟30年×40支／天。少量饮酒史，31岁结婚，育有2 子，儿子及配偶均体健。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：中年男性，54岁，发育正常，营养中等，神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒6℃；P 70次／分；R 18次／分；BP 130／80mmHg；

身高170c m；体重70kg；体表面积1.80m2；KPS 80分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，球结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽部无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率70次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，剑突下压痛，无反跳痛，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛，Murphy 征（－），无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

PET‐CT 示：肝脏左外叶病灶，累及相邻膈肌及心包，并与相邻胃壁关系密切，伴肝脏内多发低密度结节灶、左侧肾上腺结节，肝门区、胃小膜囊、胰腺后方、左肾静脉后方多发性增大淋巴结，FDG 代谢明显增高，符合肝脏左外叶肝癌并肝脏内、肝门区、腹膜后淋巴结多发性转移，左肾上腺转移，肿块侵及相邻膈肌、心包及胃壁。

【入院诊断】

原发性肝癌（Ⅳ期）

【诊疗经过】

患者入院后完善相关辅助检查，在局麻下行经股动脉肝动脉化疗栓塞术。1周后在B 超引导下行腹腔神经节阻滞术，肝内占位穿刺术活检＋微波消融术。术后病理为低分化胆管细胞癌，术后出现腹膜炎，血红蛋白尿，创面伴发耐甲氧西林金葡菌感染。腹腔内窦道形成，经抗炎、创面换药及营养支持后创面腔内容积明显减小。

患者于微波消融治疗后20天起服用索拉非尼400mg bid，在应用第14天时出现严重手足皮肤反应，给予口服抗组胺药氯雷他定，外用尿素膏及鱼肝油软膏，症状逐渐缓解；同时患者在既往无高血压病史的情况下出现血压升高，达160／100mmHg，给予硝苯地平控释片血压控制可，后因硝苯地平控释片可抑制CYP3A4 代谢通路进而造成皮疹加重，故将降压药调整为贝那普利、缬沙坦。索拉非尼剂量调整为200mg bid，恢复用药后，出现与皮疹、高血压相关的一般不良反应，患者可耐受，但患者微波消融的创面一直未愈且有扩大趋势，考虑是因索拉非尼抑制新生血管生成所致，故于1个月后停药。应患者强烈要求，于2个月后再次开始服用索拉非尼200mg bid，并服用缬沙坦以降压，同时密切观察患者手足皮肤反应。

患者无发热，无咳嗽，血常规正常，病情稳定，出院。

主要治疗药物：

索拉非尼200mg bid

【出院诊断】

1﹒原发性肝癌（Ⅳ期）

2﹒肝动脉栓塞化疗术后

3﹒肝癌微波消融术后

病例特点与诊断要点

1﹒病史

患者中年男性，主因上腹痛2周入院。

2﹒查体

腹平软，剑突下压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛，Murphy 征（－）。腹部移动性浊音（－），肠鸣音正常。

3﹒辅助检查

PET‐CT 示肝脏左外叶病灶，累及相邻膈肌及心包，并与相邻胃壁关系密切，伴肝脏内多发低密度结节灶、左侧肾上腺结节，肝门区、胃小膜囊、胰腺后方、左肾静脉后方多发性增大淋巴结，FDG 代谢明显增高，符合肝脏左外叶肝癌并肝脏内、肝门区、腹膜后淋巴结多发性转移，左肾上腺转移，肿块侵及相邻膈肌、心包及胃壁。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒索拉非尼的作用机制

索拉非尼是一种新型口服多靶点的抗肿瘤药，是小分子激酶抑制剂，首先发现它是c‐RAF 激酶的抑制剂，之后又发现它还能抑制血管内皮生长因子‐2（VEGFR①‐2）、血管内皮生长因子‐3（VEGFR‐3）以及血小板源生长因子‐β（PDGFR②‐β）的酪氨酸激酶的活性，因此它被称之为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用：一方面，通过抑制RAF／MEK／ERK 信号转导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面，肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，VEGF 和PDGF 是重要的促血管生成因子，索拉非尼通过抑制VEGFR 和PDGFR 酪氨酸激酶的活性，阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤生长。

①VEGFR（vascular endothelial growth factor receptor）：血管细胞内皮生长因子受体。

②PDGFR（platelet‐derived growth factor receptor）：血小板衍生的生长因子受体。

本品主要通过肝脏代谢酶CYP3A4 进行氧化代谢，以及通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1 A9 进行葡萄糖苷酸化代谢，由于存在两条生物转化途径，一般认为索拉非尼与CYP3A4 抑制剂不太可能发生药物间相互作用。

Ⅲ期临床试验证实，多激酶抑制剂索拉非尼在一定程度上能延长晚期肝癌患者的OS①，并显著改善PFS②和延长TTP③。该患者已达肝癌晚期不能手术，故选用索拉非尼进行治疗。

2﹒索拉非尼致血压升高

在临床试验中最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、脱发、恶心、瘙痒、高血压、呕吐和食欲缺乏等。其中，皮肤毒性和胃肠道反应是索拉非尼最常见的不良反应，是导致减量或中断治疗的常见原因。索拉非尼还对淋巴系统有轻度的抑制作用，可导致淋巴细胞减少；所致高血压常为轻度到中度，用常规降压药物即可控制。该患者既往无高血压病史，服用索拉非尼15天后测量血压为160／100mmHg。考虑该患者血压升高与索拉非尼有关联性。

血压升高是索拉非尼治疗过程中最常见的毒副反应之一，发生率为12%～75%，一般在治疗开始后3～4周时出现，与药物相关的高血压多为轻到中度。引起血压升高的确切机制尚不清楚，通过检测患者治疗后血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素及醛固酮水平，未发现这些因子或激素水平变化与血压升高有明显相关性。主动脉增加指数及主动脉脉搏传导速度均比治疗前增加，但与收缩压增高无相关性。治疗期间动脉血管壁僵硬、弹性减退，但此变化不能确定是血压升高的原因还是结果。故推测患者血压升高机制，一方面可能因索拉非尼直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢而引起；另一方面微血管密度降低，血管表面积的减少使外周血管阻力增加，从而使血压升高。

对于该患者，临床上选用了硝苯地平控释片控制血压。由于索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4 介导的氧化作用分解，因此建议避免应用抑制CYP3 A4 代谢通路的钙离子拮抗剂（如地尔硫、维拉帕米、尼群地平等）治疗索拉非尼引起的高血压，以防止索拉非尼药物在患者体内蓄积增加不良反应发生率。故将硝苯地平控释片换为贝那普利，因索拉非尼治疗后可能最终激活肾素‐血管紧张素‐醛固酮系统，故降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂治疗。但贝那普利需在肝内代谢为活性产物，目前患者肝功损害，故将贝那普利改为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂——缬沙坦（代文），患者血压

①OS（overall survival）：总生存期。

②PFS（progress f ree survival）：无进展生存期。

③TTP（time to progression）：疾病进展时间。控制可。

3﹒索拉非尼致皮肤不良反应

该患者服用索拉非尼（400mg bid）14天后，出现2 级皮肤不良反应〔即伴疼痛的手足红斑和肿胀和（或）影响日常生活的手足不适〕，用量调整为400mg qd，症状仍加重，即停药。

对于发生手足综合征的机制尚不明确，由于皮肤角质形成细胞不表达VEGF 和FLT3 受体，因此，推测皮损发生机制可能与索拉非尼直接毒性反应有关。但其具体的研究机制，尚需大样本的临床观察及进一步的研究。目前许多研究已注意到服用索拉非尼的患者发生手足皮肤毒副作用的严重程度与表皮生长抑制剂抗肿瘤治疗的疗效有相关性，阐明两者间的联系预示着皮肤反应可能会作为药物疗效的标志。

手足综合征按皮肤症状轻重程度不同分为3 级：①1 级：麻痹，感觉迟钝，无痛肿胀，手足红斑或不适，不影响日常生活；②2 级：伴疼痛的手足红斑和肿胀，对日常生活有影响，但能耐受；③3 级：手足溃疡，疼痛，导致患者不能正常工作和生活。手足综合征常双侧发生，主要发生于受压区域，如手掌和足跖部位，通常在服用索拉非尼2周后出现，多数逐渐减轻，疼痛感一般在6～7周左右会有明显的减轻甚至消失。对于该患者出现手足综合征后（索拉非尼用量为400mg qd），给予口服抗组胺药氯雷他定，外用尿素膏及鱼肝油软膏，症状逐渐缓解，并减量，再次恢复用药后（索拉非尼200mg bid），出现一般不良反应，可耐受，嘱抬高下肢，外用尿素霜。根据APS 评分方法为8分，即该患者目前不良反应很可能由索拉非尼引起。

4﹒索拉非尼对伤口愈合情况的影响

患者在应用索拉非尼1个月左右时，微波消融处伤口底层有所扩大，渗出较多白色分泌物，考虑伤口未愈可能与以下因素有关：①可能与索拉非尼抑制新生血管形成有关；②癌性溃疡难以愈合；③感染。

由于索拉非尼可通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体‐2（VEGFR‐2）、VEGFR‐3、血小板衍生的生长因子受体‐β（PDGFR‐β）和c‐KIT 原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤作用，而伤口的愈合需新生血管的存在，故考虑索拉非尼在一定程度上会延缓伤口的愈合。

对于该患者，进一步清创不宜实行，可尽量彻底暴露，充分引流坏死物质，结合细菌培养与药敏结果选择合适的抗感染药物，必要时可停用索拉非尼。

【药学监护项目】

1﹒监测患者的皮肤不良反应

如前所述，索拉非尼可能引起手足综合征、面部红斑疹、皮疹、瘙痒、脱发、皮肤干燥或毛发褪色等。针对手足综合征的治疗和护理主要是维持病变部位皮肤完整性，预防皮肤感染发生。

皮疹常呈剂量依赖性，停药后迅速消退，部分患者停药后再次用药不再出现皮疹。对于脱发、皮肤脱色或毛发褪色等，一般在治疗5～6周时出现，停止治疗2～3周后恢复。可避免用力梳理、避免烫发，尤其是化学烫发和染发、治疗过程中可戴冰帽，以降低头皮温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可减少脱发；可口服维生素E 等自由基清除剂、避免日晒。

2﹒监测患者血压

对于接受索拉非尼治疗的患者应该密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。该患者既往无高血压史，应用索拉非尼15天后出现血压升高达160／100mmHg，考虑为索拉非尼引起的不良反应，故在应用过程中应监测患者血压变化，患者血压控制在（90～130）／（60～80）mmHg 后再服用索拉非尼。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显（患者血压≥160／100mmHg）和（或）出现相应症状的患者需要进行降压治疗，必要时减量或停用索拉非尼。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼治疗。

3﹒监测胃肠道不良反应

索拉非尼可能引起腹泻、恶心呕吐、食欲缺乏等。目前胃肠道毒副反应发生的确切机制尚不清楚，可能与索拉非尼进入胃肠道后直接或间接刺激胃肠道黏膜有关。一般轻中度多见，大多数患者可耐受，部分患者通过对症处理后好转，不需要调整药物剂量或中断治疗。索拉非尼中度腹泻发生率为43%，可应用洛哌丁胺治疗；脱水严重的患者要及时补充水和电解质。服药期间食用少渣、低纤维、易消化食物，避免食用可加重腹泻的食物可减少腹泻反应的发生率。

消化道反应还可以有口腔黏膜炎、口腔溃疡。可用无刺激性口腔清洁剂，如过氧化氢与生理盐水1 ∶1 混合液漱口。疼痛明显时可局部应用2%利多卡因、硫糖铝、苯海拉明等。出现真菌感染可用3%苏打盐水或制霉菌素10万U／ml漱口。

4﹒监测血象变化

索拉非尼引起造血系统的常见不良反应主要包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。有报道，索拉非尼引起3～4 级中性粒细胞减少症发生率为5%；3～4 级血小板减少症为1%；出血的发生率为15%，但3～4 级出血少见。3～4 级中性粒细胞减少症和血小板减少症都需要采取紧急措施处理，因此在用药时需密切监控血液毒性，建议在每个使用周期的第14天进行血液学检查。对既往接受过骨髓抑制治疗（包放疗和化疗）的患者在应用此类药物时应谨慎，密切监测血象变化。

5﹒其他少见反应

可表现为转氨酶一过性增高（22%），脂酶、淀粉酶增高，碱性磷酸酶短暂性增加，胆红素增加等。因此，患有肝脏疾病、黄疸（肝炎肝硬化等）或肾病（肾炎等）的患者应慎用。饮食方面提供高维生素、适当热量、清淡易消化食物，促进肝组织修复；避免摄入高脂肪、高热量、刺激性食物，防止加重肝脏负担；饮食宜少量多餐，避免因食物消化吸收过程降低门静脉含氧量。

6﹒用药教育

（1）索拉非尼应在空腹或伴低脂、中脂饮食时服用，以一杯温开水吞服，用药时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

（2）皮肤毒性多于开始服用索拉非尼后的6周内出现，为预防手足综合征，患者应穿软底鞋或者网球鞋，穿棉袜或者软垫以防止足部受压，不宜长时间站立；若已出现相应手足综合征症状，可将硫酸镁溶于温水中，浸泡皮肤患处或使用含尿素软膏或乳液抹在脚上，1天2次或涂上厚厚一层，保持整晚穿棉袜。对于出现皮疹患者，应用润肤霜保护病变皮肤，病变局部不要应用激素类药品，避免应用导致皮肤干燥的物品，避免日晒，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。

（3）对于应用索拉非尼的患者，应告知索拉非尼可能引起的不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。当这些不良反应发生时，患者应避免紧张情绪，及时就医。

思考题

1﹒原发性肝癌的主要治疗措施有哪些？

原发性肝癌的主要治疗措施包括：手术及肝移植、生物靶向治疗、姑息性外科治疗、放疗及全身化疗等。

（1）手术及肝移植：肝癌的治疗仍以手术切除为首选，肿瘤越小，5年生存率越高。对肿瘤巨大者可先行肝动脉插管化疗加栓塞，待肿瘤缩小后争取二期切除。因肝硬化严重而不能切除的小肝癌，如单个肿瘤直径小于5c m 或多个肿瘤之和小于3c m 者，可选择肝移植。

（2）姑息性外科治疗：对部分中晚期患者以及经手术探查或影像学检查证实肿瘤巨大或贴近大血管难以行根治性切除术的患者，可先采用非切除性姑息性治疗，如肝动脉结扎加插管化疗、术中冷冻或微波消融等局部治疗，或非手术治疗，如肝动脉导管化疗栓塞（T ACE）及T ACE 加门静脉栓塞（PVE）。

（3）放疗及全身化疗：正常肝细胞对放射线敏感，而肝癌细胞则只有一定的敏感性，需＞4000cGy 才可以得到较好的局部控制，常采用X 刀、适形及调强等方法。

临床上常用的治疗肝癌的抗肿瘤药物有氟尿嘧啶、多柔比星、顺铂、丝裂霉素、吉西他滨、卡培他滨和伊立替康等。联合化疗对肝癌的疗效有所提高，临床上一般选择单药有效的药物进行联合。

（4）生物靶向治疗：通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，从而抑制或杀死肿瘤细胞。常用的生物靶向治疗药物包括：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、厄洛替尼等。

2﹒简述目前应用于肝癌的靶向治疗药物。

（1）索拉非尼：是一种小分子多靶点的生物靶向药物。其一方面通过抑制RAS／RAF／MEK／ERK 信号转导通路直接抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，包括血管内皮生长因子受体‐2（VEGFR‐2）、血小板衍生的生长因子受体‐β（PDGFR‐β）等阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到综合抗肿瘤作用。

（2）舒尼替尼：是一种酪氨酸激酶抑制剂，可阻滞包括VEGFR‐1、VEGFR‐2、VEGFR‐3、PDGFR‐α、PDGFR‐β以及干细胞因子受体（KI T）在内的若干受体，通过干扰信号转导而达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。

（3）贝伐单抗：VEGF 在血管新生过程中起重要作用，贝伐单抗一方面可与血中VEGF 结合，使VEGF 与其受体结合受阻，从而影响血管新生抑制肿瘤生长；另一方面，可通过抑制VEGF 的自分泌作用直接促进肿瘤细胞凋亡、抑制增生并增加肿瘤细胞对放、化疗的敏感性。原发性肝癌作为一种血管密度较高的肿瘤，其生长代谢、转移复发均与肿瘤的血液供应密切相关，同时VEGF 及其受体在肝癌组织中较正常肝组织呈过度表达，因此贝伐单抗可应用于肝癌患者的治疗。

（4）厄洛替尼：是一种酪氨酸激酶抑制剂，是新一代分子靶向治疗药物，其作用机制是通过对肿瘤细胞EGFR 酪氨酸激酶结构的特异性结合，阻断细胞信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，并促进其凋亡。临床上，使用厄洛替尼治疗肝癌的客观有效率达10%左右。

【指南摘录】

2011年卫生部原发性肝癌诊疗规范摘录

为规范我国原发性肝癌（primary liver cancer，PLC，以下简称肝癌）临床诊疗行为，进一步提高我国医疗机构原发性肝癌诊疗水平，提高我国原发性肝癌患者生存率，降低病死率，卫生部组织专家制定了《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》，现主要将涉及全身治疗的内容摘编如下，并附图（图1：肝癌治疗流程；图2：肝癌多学科综合治疗模式建议）。

一、高危人群的监测筛查

我国肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等，其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要，因此，十分强调肝癌的早期筛查和早期监测。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白（alpha‐fetoprotein，AFP）和肝脏超声检查（US）。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV 和（或）HCV 感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行1次检查。一般认为，AFP 是HCC 相对特异的肿瘤标志物，AFP 持续升高是发生HCC 的危险因素。新近，有些欧美学者认为AFP 的敏感性和特异度不高，2010版美国肝病研究学会（AASLD）指南已不再将AFP 作为筛查指标，但是我国的HCC 大多与HBV 感染相关，与西方国家HCC 致病因素不同（多为HCV、酒精和代谢性因素），结合国内随机研究（RCT）结果和实际情况，对HCC 的常规监测筛查指标中继续保留AFP。

二、肝癌的全身治疗

肝癌治疗棘手的重要原因在于同一位患者、同一脏器、同时存在着性质截然不同的两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响，恶性循环。在我国HCC常见高发，而大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE 治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此，十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（systemic therapy，全身治疗）。

多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child‐Pugh C 级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（Child‐Pugh A 级或B 级），而无手术、消融或T ACE 治疗指征者，可以进行系统治疗。现有证据表明，对于没有禁忌证的晚期HCC 患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量，还可延长生存时间和有其他获益。

一般认为，系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和T ACE 治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和（或）下腔静脉癌栓者。

（一）分子靶向药物治疗

索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf／MEK／ERK 信号转导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC 作用。其常规用法为400mg，po，Bid；应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child‐Pugh A 或相对较好的B 级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。

（二）系统化疗（全身化疗）

系统化疗（systemic chemotherapy，全身化疗）是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。单药有效率都比较低（一般＜10%），含ADM 的系统化疗可能延长晚期HCC 患者总的生存时间。目前认为，对含奥沙利铂等新型化疗方案具有一定敏感性。系统化疗应当严格掌握临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应。其主要适应证为：①合并有肝外转移的晚期患者；②虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次肝动脉栓塞化疗（TACE）后肝血管阻塞和（或）介入治疗后复发的患者。对于具有以下情况之一的患者不宜进行系统化疗：①ECOG ＞2分，Chil d‐Pugh ＞7分；②白细胞＜3.0×109／L 或中性粒细胞＜1.5×109／L，血小板＜60 ×109／L，血红蛋白＜90g／L；③肝、肾功能明显异常，氨基转移酶（AST 或ALT）＞5倍正常值和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值，人血白蛋白＜28g／L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）≥50ml／min；④具有感染发热、出血倾向、中量或大量腹腔积液和肝性脑病。

（三）其他药物

多年来有关全身性化疗研究较少，水平低下，停滞不前，不推荐应用他莫昔芬（三苯氧胺）、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗。但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻。

（四）中医药治疗

中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。但已上市中药的早期实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要积极进行深入研究。

（五）其他治疗

一般认为生物治疗可以改善肝癌患者的生活质量，有助于提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率。适当应用胸腺素α1 可以增强机体的免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用；而乙型病毒性肝炎相关HCC 患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为辅助治疗，可以有效地延缓复发和降低复发率。

三、肝癌多学科综合治疗模式的建议

由于肝癌的特殊性，多发生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基础上，高度恶性和复杂难治，特别强调多学科规范化的综合治疗；并且在此基础上，提倡针对不同的患者或者同一患者的不同阶段实施个体化治疗。

必须高度重视于肝癌的早发现、早诊断和早治疗；应当遵循规范化综合治疗的原则，即强调根据基础疾病、肿瘤病理学类型、侵袭的部位和范围（临床分期）、门静脉或下腔静脉癌栓以及远处转移情况，结合患者的一般状况（PS、ECOG 评分）和器官功能状态（特别是肝功能代偿程度），采取多学科综合治疗团队（mul tidisciplinary team，MDT）模式，广泛深入地开展多学科交流、讨论和合作，为患者制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、局部消融、放疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗、生物治疗、中医药和抗病毒治疗等）以及支持对症治疗等多种手段，发挥各种方法的优势，避免不恰当或过度治疗，最大幅度地控制肿瘤，提高总体疗效，改善患者的生活质量，达到延长生存期或争取根治的目的。

图1 肝癌治疗流程

图2 肝癌多学科综合治疗模式建议

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：228-240
出版：人民卫生出版社