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HIV感染者:甲氨蝶呤会与替诺福韦发生药物相互作用吗?

来源:环球医学编写    时间:2021年01月11日    点击数:    5星

有研究者试图通过甲氨蝶呤(MTX)来降低成人HIV感染者(PWH)的心血管风险。但是,替诺福韦(TFV)与MTX的肾脏清除转运体相同,因此潜在存在药物-药物相互作用的可能。2020年12月,美国学者发表在《J Acquir Immune Defic Syndr》的一项临床研究,在48名抗逆转录病毒治疗(ART)的成人PWH中,进行了探索。

TFV与MTX的PK途径相同 理论上可能会发生药物-药物相互作用

为了降低ART的成人PWH发生早发心血管疾病的风险,一项纳入176名PWH的多中心、随机、安慰剂对照临床试验(ACTG A5314),对低剂量甲氨蝶呤(LDMTX)的效果进行了评估。

TFV与MTX的PK途径相同,因此潜在存在药物-药物相互作用。但是,口服低剂量MTX对ART的影响究竟几何,知之甚少。一项研究观察到,接受ART治疗的PWH,静脉给予大剂量MTX后,MTX半衰期没有改变,但没有研究过MTX对TFV PK的影响。

这种相互作用可能导致TFV或MTX水平升高,可能积聚在肾近端小管细胞或导致毒性MTX暴露,导致TFV介导的肾毒性发生。另一种可能是,意外的相互作用可能会减少TFV或MTX的暴露,使得病毒抑制丧失或MTX抗炎作用丢失。

最新研究:MTX降低了TFV的暴露 但无需改变给药剂量

发表在《J Acquir Immune Defic Syndr》的这项研究(ACTG A5314),考虑到MTX和TFV的PK途径相同(这两种药物都以肾有机离子转运体(OAT)1和OAT3为底物),进行了一项亚研究来考察LDMTX是否改变TFV暴露。

ART治疗后病毒抑制>24周的成人,随机分配到LDMTX组或安慰剂组。前66名服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的受试者,在第二次服用LDMTX 10 mg或安慰剂后24小时内进行强化PK取样。使用质谱分析法对TFV和MTX水平进行量化。比较LDMTX组与安慰剂组的TFV PK,并分析MTX PK的特征。

48名受试者完成了亚研究(LDMTX组20人,安慰剂组28人)。除蛋白酶抑制剂(PI)使用(LDMTX组为25%,安慰剂组为43%)外,患者基线特征基本平衡。

与安慰剂组相比,LDMTX组TFV的AUC6(主要终点)和AUC24(估算值)、Cmax和Cmin(次要终点)平均分别减少22%、24%、27%和31%,次要终点的减少达到显著统计学差异。额外的分析表明,在基线无PI使用的情况下,TFV会有更大程度的降低,但没达到显著差异。

因此,TFV的AUC24估算值和Cmax较低表明,LDMTX减少了PWH患者的TFV暴露。然而,这种变化是中度的,不需要改变TFV的剂量。有必要进一步研究TFV PK与LDMTX,特别是不联合使用PI的情况下。

TFV暴露减少或是因吸收减少导致

该研究中,很少有参与者的HIV-1 RNA水平高于定量分析限值(40拷贝/mL),并且在治疗组和对照组间无差异。在测量值超过定量分析限值的参与者中,没有人发生病毒抑制失败(HIV-1 RNA>200拷贝/mL)。

可观察到,终端斜率看起来是相同的,吸收率相似。因此,TFV暴露的减少不是排泄过程中肾脏转运体受到抑制所致,很可能是由于吸收减少导致,LDMTX使TFV Cmax显著降低。在安慰剂组中,TFV Cmax平均值为315ng/mL,与公布的TFV暴露一致。

虽然在同时给药TFV的背景下,MTX暴露是仅有的特征,但其暴露水平低于既往研究的预测,这对LDMTX对心血管结局的作用具有影响。该研究结果有助于确定MTX-TFV联合给药期间的给药剂量,尤其是患有类风湿关节炎或银屑病的PWH。

 

(选题审校:程吟楚 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 


参考资料:
J Acquir Immune Defic Syndr. 2020 Dec 15;85(5):651-658.
Methotrexate Decreases Tenofovir Exposure in Antiretroviral-Suppressed Individuals Living With HIV
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33177476/
 

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