18岁年轻女性，出现烦渴、多饮多尿，尿量达10L/d，伴体重增加，随后停经。禁水加压试验证实为中枢性尿崩症，垂体MRI增强检查发现“垂体柄增粗”；多次查血皮质醇升高。如何明确垂体柄病灶性质？如何明确患者是否为“皮质醇增多症”？

【病例简介】

患者，女，18岁。因“多饮多尿9个月余，体重增加伴停经4个月”，于2015年11月入院。患者2015年2月开始无明显诱因下出现烦渴、多饮，每日饮水量达10L，喜饮凉水、果汁、冰饮料，尿量明显增多。无心悸、四肢乏力，服用中药无明显缓解。2015年7月患者开始出现脸变圆、红润、痤疮，腰腹部、腋下紫纹，体重逐步增加，伴停经，外院住院，监测尿量多达10L/d，查血皮质醇（8:00、16:00、0:00）分别为25.04μg/dl、10.08μg/dl、24.24μg/dl。肾上腺彩超未见明显包块，泌乳素31.76ng/ml；垂体MRI增强报告（图1）：垂体右部结节状膨隆，微腺瘤可能，垂体柄增粗，伴垂体后叶高信号消失；行禁水加压试验诊断为中枢性尿崩症。予口服去氨加压素片，尿量有所减少，且月经来潮，周期正常，量较前减少。2015年9月复查血皮质醇（上午8:00）为23.65μg/dl；ACTH 8.75pmol/L（39.72pg/ml）；午夜一次法小剂量地塞米松（1mg）抑制试验后血皮质醇为4.58μg/dl。为进一步诊治收入华山医院内分泌科。患病以来患者精神可，较焦虑，大便正常，近4个月体重增加10kg。

图1 垂体增强MRI（2015年7月）
垂体右部结节状膨隆，垂体柄增粗，伴垂体后叶高信号消失

体格检查：体温36.6℃，脉搏68次/分，呼吸20次/分，血压100/75mmHg，身高160cm，体重66kg，BMI 25.8kg/m2。发育正常，腹型肥胖，皮肤未见出血点、瘀斑，全身浅表淋巴结未及肿大。满月脸，多血质面容，面部可见散在痤疮。腹稍膨隆，腰腹部、腋下可见紫纹。

【实验室及辅助检查】

（一）入院前检查
胸片：两肺纹理增多。
腹部CT：脂肪肝及左侧肾上腺内支及结合部轻度增粗。
B超：甲状腺及甲状旁腺未见明显异常；子宫附件未见占位。

（二）入院后检查
血、尿、粪常规及肝肾功能正常，心电图未见异常。
血渗透压298mOsm/kg H2O，尿渗透压169mOsm/kg H2O。
血皮质醇（8:00、16:00、0:00）：分别为10.43μg/dl、11.39μg/dl、3.6μg/dl。
甲状腺功能正常。
E2 99.2pmol/L，P 2.95nmol/L，LH 2.24IU/L，FSH 6.27IU/L，DHEA 7.93µmol/L，T 1.37nmol/L，PRL正常，GH、IGF-1正常。
肿瘤标志物CEA、CA125、CA199、AFP及β-HCG：正常。
高敏C反应蛋白正常，IgG4 0.303g/L（参考范围0.03～2.01g/L）。
T-SPOT：阴性。
垂体MRI增强（图2）：垂体柄结节状增粗，最大径4mm，增强后均匀强化。
全身骨扫描：左侧颅骨放射性浓聚，右侧胫骨上端放射性浓聚。
胫骨增强MRI示右侧胫骨上段异常信号，考虑良性骨肿瘤或肿瘤样病变可能（图3）。胫腓骨CT示右侧胫骨上段可见局限性骨质增厚。胫腓骨正侧位及跟骨侧轴位平片未见骨质异常。

【内分泌功能试验】

1mg午夜一次法小剂量地塞米松抑制试验（low-dose dexamethasone suppression test，LDDST）后血皮质醇3.79µg/dl。
48小时标准LDDST（0.75mg，每8小时1次，共6次）后血皮质醇0.69μg/dl。

【诊治经过】

首先明确患者的功能诊断：
①据典型症状和外院禁水加压试验结果，中枢性尿崩症功能诊断明确；根据尿量调整去氨加压素为0.1mg，每8小时1次口服控制尿量。②患者虽有体重增加、满月脸和多血质面容、皮肤紫纹等临床表现，行皮质醇昼夜节律存在，48小时经典法LDDST可被抑制，24小时尿皮质醇正常范围，皮质醇增多症依据不足。体重增加原因考虑与患者饮含糖饮料和果汁有关，而短期内体重增加也可致皮肤紫纹。③患者同时有闭经症状，口服去氨加压素片尿量正常后月经周期恢复，结合性腺轴激素检测结果，提示处于卵泡期，性腺轴功能正常。甲状腺轴、GH/IGF-1和PRL正常。

图2 垂体增强MRI（2015年11月）
垂体柄结节状增粗，最大径4mm，增强后均匀强化

图3 胫骨增强MRI（2015年11月）
右侧胫骨上段异常信号

该患者中枢性尿崩症的病因诊断：
结合MRI提示的垂体柄增粗，病变部位在于垂体柄，病因待查，考虑炎症或肿瘤可能。入院后复查垂体MRI与4个月前相比垂体柄病灶未见增大，查肿瘤标志物、高敏CRP、IgG4、T-SPOT阴性。骨扫描发现右侧胫骨上段异常信号，请骨科会诊考虑良性病变，暂不行活检。申请进行多学科讨论。

【MDT讨论与临床决策】

问题：如何进行垂体柄增粗的病因诊断？

内分泌科意见：
患者中枢性尿崩症功能诊断明确，予去氨加压素治疗效果良好。根据MRI结果，病变部位在垂体柄。垂体柄病变多样，包括先天性、肿瘤性或炎症性、感染性病变，治疗各不同。因此病因诊断非常重要，但也是个临床挑战。我们进行全面的评估后，发现右侧胫骨上段异常信号，请骨科会诊均考虑良性病变，目前不建议局部手术活检，建议随访。其他尚无阳性发现。目前全面评估后内科未能明确垂体柄病灶性质。

影像科意见：
垂体柄增粗是影像学上的诊断名称，诊断标准：鞍区MRI矢状位上视交叉处垂体柄宽度大于3.5mm。结合MAYO诊所经验[1]，根据MRI表现，垂体柄增粗可分为均匀增粗、V型、圆形/钻石型以及金字塔型。不同病因可能有不同的影像学特点。神经系统结节病常表现为垂体柄均匀性增粗。播散性黄色瘤常呈金字塔型改变。在肿瘤性病变中，垂体柄转移性淋巴瘤多呈V型，转移性实体瘤呈V型或圆形。而生殖细胞瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤并无特定的垂体MRI表现。组织病理学诊断为垂体柄增粗病因诊断的金标准。该患者为年轻女性，结合MRI特点，考虑炎症可能性大。

神经外科意见：
垂体柄病因多样，明确病理对决定病因治疗方案至关重要。部分患者通过全身检查可以确立诊断，如有多发病灶的朗格汉斯细胞组织细胞增生症、血清AFP/HCG升高的生殖细胞肿瘤等。但多数情况难以确诊，需要通过局部病灶的组织活检才能明确。对于垂体柄病灶活检的指征目前尚无统一意见。一般来说，通过全面检查后病因不明，也无以供活检的其他替代组织，孤立性垂体柄病变直径大于6.5mm，特别是有进展的病灶，在患者及家属充分理解手术的意义和潜在风险的基础上可进行垂体柄病灶活检以明确病理。该患者病灶小，直径仅4mm，手术活检成功率低，且入院前后观察4个月病灶无增大，可3～6个月后复查，如病灶增大应手术活检。

临床综合分析与决策：
本病例中枢性尿崩症诊断明确，考虑由垂体柄增粗引起，目前需要明确垂体柄增粗的病因诊断，才能实施下一步诊治。经全身内科评估，未找到明确的病因诊断。由于患者垂体柄病灶小，随访4个月未见病灶增大。建议暂不进行垂体柄病灶活检，密切随访。如病灶增大再考虑活检。

【预后与转归】

2016年3月及2016年9月两次随访，月经周期及经量均正常，垂体前叶功能正常，根据尿量调整去氨加压素用量，目前0.05mg，每8小时1次，24小时尿量2～3L。垂体MRI增强（图4）示垂体柄较2015年11月明显缩小，复查骨扫描未见明显异常，胫骨MRI增强右侧胫骨上段异常信号，与2015年11月胫骨MRI增强相仿，继续随访。

图4 垂体增强MRI
垂体柄结节状增粗，最大直径约2.8mm（A.2016年3月；B.2016年9月）

同时调整饮食，控制果汁、含糖饮料摄入量，体重下降6kg，腰腹部及腋下紫纹明显变淡，无新发紫纹。

【经验与体会】

（一）垂体柄增粗的可能病因及临床诊断流程

中枢性尿崩症系下丘脑-神经垂体产生AVP的大细胞神经元遭受严重破坏、AVP产生不足或缺乏所致。病因可以是获得性、遗传性或特发性。中枢性尿崩症临床上诊断难点主要是病因鉴别。本病例影像学上表现为垂体柄增粗，病因诊断仍不明确。

垂体柄部位特殊，垂体柄增粗病灶病因多样，包括先天性、肿瘤性或炎症性、感染性病变。Hamilton等[2]分析了65例垂体柄病变患者，33%为先天性病变，37%为肿瘤性病变，30%为感染/炎症性病变。MAYO诊所[1]分析152例垂体柄病变患者，9%为先天异常，32%为肿瘤性病变，20%为炎症性病变，39%原因不明。

垂体柄增粗为影像学诊断名称，诊断标准为鞍区MRI矢状位上视交叉处垂体柄宽度大于3.5mm。结合MAYO诊所[2]经验，根据垂体MRI表现将垂体柄增粗分为均匀增粗、V型、圆形/钻石型以及金字塔型。不同病因可能有不同的影像学特点。垂体柄先天性病变常表现为圆形，最常见于神经垂体异位。神经系统结节病常表现为垂体柄均匀性增粗。播散性黄色瘤常呈金字塔型改变。在肿瘤性病变中，垂体柄转移性淋巴瘤多呈V型，转移性实体瘤呈V型或圆形。而生殖细胞瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤并无特定的垂体MRI表现。

Catford等[3]认为对于每一个垂体柄增粗患者，首先应进行详细的病史询问、体格检查、全面的垂体前后叶功能评估和垂体MRI检查。需结合临床特点和垂体MRI的影像学特点来考虑可能的诊断。其他伴随的异常可为诊断提供更多信息，如脑实质性病变可能为转移癌、中枢神经系统淋巴瘤、中枢神经系统结核或结节病；脑膜病变可能为中枢神经系统淋巴瘤、中枢神经系统结核或结节病；脊髓病变可能为结节病；松果体钙化及中线肿块可能为生殖细胞肿瘤；骨骼病变可能为朗格汉斯细胞组织细胞增生症。依据初步诊断行颈、胸、腹、盆腔CT检查寻找有无其他可疑病灶，并进一步行IgG4、肿瘤标志物、血及脑脊液AFP及HCG、骨扫描、PET/CT、组织活检、骨髓穿刺或骨髓活检等检查。部分患者通过全身检查可以确立诊断，如有多发病灶的朗格汉斯细胞组织细胞增生症、血清AFP/HCG升高的生殖细胞肿瘤、血清ACE升高伴肺部病变的结节病等。如果经过上述检查病因明确，则根据病因进行相应治疗；若病因仍不明确，可考虑进行垂体柄活检或每3～6个月随访垂体MRI。

本例患者肿瘤标志物阴性，外院影像学检查无实体肿瘤依据，暂不考虑转移性肿瘤。该患者骨扫描示右侧胫骨上端放射性浓聚，MRI检查示异常信号，不排除朗格汉斯细胞组织细胞增生症，胫骨、腓骨正侧位平片未见骨质异常，随访无变化，骨科考虑为良性病变。结合该女性患者垂体MRI特点及病灶随时间呈自发缓解趋势，考虑为炎症性病变。但仍应注意随访病情变化。

组织病理学诊断为垂体柄增粗病因诊断的金标准。难以确诊的病例需要通过局部病灶的组织活检才能明确。对于垂体柄病灶活检的指征目前尚无统一意见。一般来说，通过全面检查后病因不明，也无以供活检的其他替代组织，孤立性垂体柄病变直径大于6.5mm，特别是有进展的病灶，在患者及家属充分理解手术的意义和风险的基础上，可进行垂体柄病灶活检以明确病理。

（二）假性库欣综合征的鉴别

该患者伴有体重增加、满月脸、多血质面容及皮肤紫纹等皮质醇增多症表现，外院检查多次晨血皮质醇升高。但是经过详细的评估后我们认为该患者为假性库欣综合征。

假性库欣综合征是指由于一些医学状态导致生理性的/非肿瘤性的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋造成的皮质醇增多，原因主要包括酗酒、慢性肾脏病、抑郁等神经精神疾病、肥胖、糖皮质激素抵抗、未控制的糖尿病、饥饿、营养不良、神经性厌食、妊娠和长期高强度锻炼等。部分假性库欣综合征可出现库欣综合征的一些临床表现。

鉴别假性与真正的库欣综合征最有价值的手段是详细的病史询问及体格检查，包括对前述造成假性库欣综合征的原因进行详细询问，仔细体检，并进行内分泌评估，包括午夜血液/唾液皮质醇、小剂量地塞米松抑制试验及24小时尿皮质醇。各功能试验均存在一定的假阳性率及假阴性率。午夜唾液皮质醇测定国内尚未常规开展。小剂量地塞米松抑制试验分为过夜法和48小时法。过夜法的敏感性高，可达95%，但特异性较低。48小时小剂量地塞米松抑制试验特异性则高达97%～100%，假阳性率小于1%。24小时尿皮质醇对于诊断库欣综合征敏感性欠佳但特异性高。经过上述评估，诊断仍有疑问者可在6～12个月后再次评估患者，或采用进一步的功能试验，如DDAVP兴奋试验或地塞米松联合CRH试验，关键与库欣病鉴别。

本例患者入院后复查血皮质醇节律提示血皮质醇正常范围且节律存在，午夜清醒状态下血皮质醇水平为3.6μg/dl；入院前后两次午夜一次法LDDST后血皮质醇<5μg/dl，但>1.8μg/dl；48小时经典法LDDST后血皮质醇<1.8μg/dl；同时查24小时尿游离皮质醇正常。明确为假性库欣综合征[4，5]。假性库欣综合征的相关因素可能是患者因尿崩症出现焦虑情绪、同时大量饮用含糖饮料和果汁致短期内体重增加致皮肤紫纹形成伴血皮质醇偏高。

【专家点评】

垂体柄病变性质的诊断和鉴别诊断十分具有挑战性，其病因多样，包括肿瘤、炎症、感染、先天性疾病等。对于垂体柄病变的患者的处理包括两方面：一方面需进行全面垂体前后叶功能的评估并给予相应的治疗；另一方面需鉴别垂体柄病变的病因，需进行详细的病史询问，体格检查，影像学检查及肿瘤、炎症、感染等相关的实验室检查。如仍无法明确诊断，必要且有条件时可行活检，如为全身疾病，存在垂体外病灶，首选垂体外病灶活检，如无垂体外病灶，可考虑垂体柄活检。对于能够明确病因的患者应进行对因治疗。对于无法明确病因的患者，必须定期进行随访：建议每3～6个月重新进行临床评估及影像学检查，根据随访结果决定进一步处理方案。密切随访需持续2～3年，根据随访结果决定后续的随访间隔时间。

来源：《复旦大学附属华山医院垂体疑难病多学科诊治病例精选》
作者：叶红英 王镛斐
页码：254-259
出版：人民卫生出版社