骨髓细胞-1（TREM-1）通路上表达的触发受体的激活与脓毒性休克的结局相关。数据表明，在TREM-1活化的患者中调节该路径可能提高生存率。可溶性TREM-1（sTREM-1）是一种潜在的基于机制的生物标志物，可能有助于在TREM-1调节剂nangibotide的临床试验中丰富患者选择。2023年10月，发表在《Lancet Respir Med》的一项双盲、随机、安慰剂对照的2b期试验，调查了nangibotide用于脓毒性休克的疗效、安全性和生物标志物最佳富集策略。

目的：在这项2b期试验中，研究者旨在证实TREM1抑制可能改善脓毒性休克患者结局的假设。

方法：这项双盲、随机、安慰剂对照的2b期试验评估了2种不同剂量的nangibotide与安慰剂相比的疗效和安全性，旨在确定7个国家42家设有医疗、外科或混合重症监护室（ICU）的医院中患者的最佳治疗人群。符合脓毒性休克标准定义的非COVID-19患者（18～85岁），有记录或疑似感染（肺、腹部或泌尿系统[≥65岁的患者]），符合24小时内血管升压药初始治疗脓毒性休克。采用计算机生成的分组随机化方案（分为3组），将患者按1:1:1的比例随机分为静脉nangibotide 0.3 mg/kg/h（低剂量组）、nangibotide 1.0 mg/kg/h（高剂量组）或匹配的安慰剂。患者和研究人员对治疗分配不知情。根据基线时的sTREM-1浓度（根据脓毒症观察性研究和2a期数据变化确定）将患者分组为高sTREM-1（≥400 pg/mL）。主要结局指标是低剂量组和高剂量组与安慰剂相比，从基线到第5天，在预定义的高sTREM-1（≥400 pg/mL）人群和总体改良意向治疗人群中测量的总序贯器官衰竭估计（SOFA）评分的平均差异。次要终点指标包括全因28天死亡率、安全性、药代动力学以及TREM-1激活与治疗应答之间相关性的评估。本研究已在EudraCT（2018-004827-36）和Clinicaltrials.gov（NCT04055909）注册。

结果：在2019年11月14日至2022年4月11日期间，在402例接受筛查的患者中，355人被纳入主要分析（安慰剂组116人，低剂量组118人，高剂量组121人）。在初步的高sTREM-1人群中（总体355人中有253人[71%]；安慰剂组116人中有75人[65%]；低剂量组118人中有90人[76%]；高剂量组121人中88人[73%]），与安慰剂组相比，从基线到第5天，低剂量组SOFA评分的平均差异为0.21（95%CI -1.45～1.87，p=0.80），高剂量组的SOFA评分的平均差异为1.39（-0.28-3.06，p=0.104）。在总体人群中，从基线到第5天，安慰剂组与低剂量组的SOFA评分差异为0.20（-1.09～1.50；p=0.76），安慰剂组与高剂量组的SOFA评分差异为1.06（-0.23～2.35，p=0.108）。在预先确定的高sTREM-1临界人群中，安慰剂组有23例（31%）患者、低剂量组有35例（39%）患者、高剂量组有25例（28%）患者在第28天死亡。在整个人群中，安慰剂组有29例（25%）患者、低剂量组有38例（32%）患者、高剂量组有30例（25%）患者在第28天死亡。三组患者的治疗突发不良事件（安慰剂组111例[96%]，低剂量组113例[96%]、高剂量组115例[95%]）和严重治疗突发不良反应（28例[24%]、26例[22%]和31例[26%]）数量相似。与安慰剂相比，从基线到第5天，高剂量nangibotide可使基线较高sTREM-1临界浓度（≥532 pg/mL）患者的SOFA评分（2分或更多）出现临床相关改善。低剂量nangibotide在所有临界值上都显示出相似的模式，影响程度较低。

阐释：该试验在预定义的sTREM-1值下没有实现SOFA评分改善的主要结局。需要进一步的研究来证实nangibotide在更高浓度的TREM-1激活下的益处。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2023 Oct;11(10):894-904.
Prospective evaluation of the efficacy, safety, and optimal biomarker enrichment strategy for nangibotide, a TREM-1 inhibitor, in patients with septic shock (ASTONISH): a double-blind, randomised, controlled, phase 2b trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37269870/