靶向促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子和白细胞介素-6）的生物制剂的引入，彻底改变了幼年特发性关节炎儿童患者的治疗。2023年8月，英国、法国、日本等国学者发表在《Lancet》的一项国际3期、随机、双盲、安慰剂对照、停药、有效性和安全性试验，考察了巴瑞替尼用于幼年特发性关节炎的有效性和安全性。

背景：幼年特发性关节炎可能对某些或所有治疗方案都无效，因此需要新的药物来治疗这一人群。该试验评估了巴瑞替尼（一种口服Janus激酶1/2选择性抑制剂）vs安慰剂对幼年特发性关节炎的有效性和安全性。

方法：该3期、随机、双盲、安慰剂对照、停药、有效性和安全性试验在20个国家的75个中心进行。纳入了患有多关节幼年特发性关节炎（类风湿因子阳性或阴性）、扩展性少关节幼年特异性关节炎、附着点炎相关关节炎或幼年银屑病关节炎患者（2~<18岁），这些患者对1种或多种常规合成或生物改变病情类抗风湿药（DMARD）的应答不足（治疗≥12周后）或不耐受。该试验包括2周的安全性和药代动力学期，12周的开放标签导入期（安全性和药物代动力学亚队列为10周）和32周的安慰剂对照双盲停药期。在安全性和药代动力学期确定基于年龄的给药后，患者在开放标签导入期每天接受1次4mg成人等效剂量的巴瑞替尼（片剂或混悬剂）。在开放标签导入期结束时（第12周），满足幼年特发性关节炎美国风湿病学会（JIA-ACR）30标准的患者（JIA-ACR30应答者）被以1:1的比例随机分配至安慰剂或继续接受巴瑞替尼的组中，并保持在双盲停药期，直到疾病发作或双盲停用药期结束（第44周）。治疗分组对患者和任何与患者或地点直接接触的人员都设盲。首要终点为双盲停药期疾病发作的时间，并在所有随机分组患者的意愿治疗人群中进行评估。对所有在3个试验期内都至少接受一剂巴瑞替尼的患者进行了安全性评估。对于双盲停药期间的不良事件，计算暴露调整后的发生率。

结果：2018年12月17日~2021年3月3日，纳入220名患者，并接受了至少一剂巴瑞替尼（152名（69%）女孩，68名（31%）男孩；中位年龄14.0岁（IQR，12.0~16.0））。219名患者在开放标签导入期接受巴瑞替尼，其中163人（74%）在第12周至少有JIA-ACR30应答，并在双盲停药期被随机分配至安慰剂组（81人）或巴瑞替尼组（82人）。与巴瑞替尼相比，安慰剂组的发病时间明显更短（HR，0.241（95% CI，0.128~0.453）；P<0.0001）。安慰剂组的中位发作时间为27.14周（95% CI，15.29~不可评估），巴瑞替尼组的患者不可评估（<50%有发作事件）。220名患者中有6人（3%）在安全性和药代动力学期间或开放标签导入期间出现严重不良事件。在双盲停药期间，巴瑞替尼组4/82名患者（5%）报告了严重不良事件（发病率（IR），9.7（95% CI，2.7~24.9）/100患者-年风险），安慰剂组3/81人（4%）报告严重不良事件（10.2（2.1~29.7））。55/220人（25%）在安全性和药代动力学或开放标签导入期报告了治疗中出现的感染（102.1（69.3~144.9）），巴瑞替尼组和安慰剂组分别有31/82人（38%；102.1（69.3~144.9））和15/81人（19%；59.0（33.0~97.3））在双盲停药期报告。在双盲停药期，巴瑞替尼组的1名患者（1%；2.4（0.1~13.3））出现肺栓塞，被判定与研究治疗有关。

结论：在对标准治疗应答不足或不耐受后，巴瑞替尼在治疗多关节幼年特发性关节炎、扩展性少关节幼年特异性关节炎、附着点炎相关关节炎和幼年银屑病关节炎方面是有效的，具有可接受的安全性特征。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：本研究中通过第一阶段的药代动力学研究，巴瑞替尼给药方案为给予9-11岁和12-18岁的儿童4mg qd，给予2-5岁和6-8岁的儿童2mg qd，进而达到与成人4mg qd相仿的体内暴露量。）

参考资料：
Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):555-570
Baricitinib in juvenile idiopathic arthritis: an international, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal, efficacy, and safety trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37423231/