一旦晚期癌症患者出现恶性腹水，不仅预示着生命进入倒计时，治疗也很棘手，需要频繁引流腹水，给患者带来更多痛苦。2021年2月，发表在《GYNECOLOGIC ONCOLOGY》的一项2期研究显示，对于化疗耐药的上皮性卵巢癌患者（CR-EOC）的症状性腹水，腹腔注射贝伐单抗可明显延长引流间隔，减少引流频率。

恶性腹水影响生活质量 还预示着命不久矣

恶性腹水是由恶性肿瘤引起的腹腔内异常液体聚集，是晚期恶性肿瘤患者的常见并发症。各类癌症患者生命的最后几个月，恶性腹水是常见且重要的表现。以下癌症均可并发恶性腹水，如复发性卵巢癌、其他妇科癌症、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌。

恶性腹水可严重影响患者的生活质量，症状包括腹痛、腹胀、恶心、厌食、呼吸困难、呕吐和疲劳。更可怕的是，恶性腹水对总生存期非常不利。癌症患者确诊恶性腹水后，平均仅能存活约20周，但不同癌种患者之间存在显著差异。据报道，卵巢癌恶性腹水患者的生存时间可达30～35周，但对化疗耐药的CR-EOC患者，生存期较短。

CR-EOC：腹水引流痛苦还流失营养 每3周静脉贝伐单抗能减少引流但不良事件多

对于接受最佳支持治疗的化疗耐药癌症患者，腹水的治疗方法有限。恶性腹水通常对利尿剂无应答，患者经常需要多次入院或就诊，在超声引导下引流腹水，以缓解症状。因为腹水中有高浓度的蛋白质、脂溶性维生素和类胡萝卜素，这些物质会随着腹水引流被排出体外，易导致癌症恶病质。此外，插入引流管可能使患者很痛苦。因此，对于该类患者人群，值得进一步探究更简单省力治疗方法。

血管内皮生长因子（VEGF）通过增加血管通透性，在恶性腹水的发展中起着关键作用。贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可识别并结合人VEGF-A的所有主要亚组，阻止VEGF与其受体相互作用，从而抑制其信号通路下游的激活。据报道，15%的铂类耐药癌症，以及不论铂类敏感性如何，21%的既往1线或2线治疗后癌症，每3周静脉贝伐单抗15 mg/kg有效果。不过，值得注意的是，在铂类耐药患者中，有相当数量的3级或4级不良事件，包括11.4%的参与者发生胃肠道穿孔。

当前，贝伐单抗联合化疗广泛用于晚期卵巢癌患者的一线和复发治疗（铂类敏感和铂类耐药），以及化疗后的维持治疗。

静脉（IV）贝伐单抗的终末半衰期为21天（范围，11～50天）。在病例报告中，每3周以15 mg/kg的剂量重复静脉贝伐单抗，能减少CR-EOC患者腹部穿刺引流的频率。

最近研究：CR-EOC女性恶性腹水 IP-bev可使引流间隔延长4倍多

腹腔注射贝伐单抗（IP-bev）的终末半衰期未知，但据报道IP-bev可再吸收和循环约6周，因此无需频繁给药。因此，理论上直接向腹腔内给药具有优势。IP给药可使药物直接作用于靶点，全身其他器官暴露较少，因而毒性较小。

发表在《GYNECOLOGIC ONCOLOGY》的该项研究假设，单次低剂量IP-bev是安全的，并且能减少恶性腹水的形成或延迟其重新蓄积，以及减轻恶性腹水患者的症状。

主要评估了对于已停止化疗的化疗耐药CR-EOC女性，IP-bev延迟恶性腹水重新蓄积的活性。次要结局指标是安全性和生活质量。

对在末次腹部穿刺引流（P-1）后28天内恶性腹水重新蓄积的CR-EOC女性，在研究开始后的首次治疗性穿刺引流（P0）后给予IP-bev 5 mg/kg。如果末次给药间隔（从前一次引流到后一次引流的中位时间）为42天或更长，则随后可在每次腹部穿刺引流（P1，P2等）时额外给予IP-bev。

研究共招募了24名参与者，中位67岁（范围38～86），既往接受了中位4.5线的全身性治疗（范围1～12），ECOG体力状态评分分别为：1人0分、8人1分、15人2～3分。IP-bev的给药次数分别为：13人1次、5人2次、2人3次、1人4次、1人5次。

竞争风险分析显示，TTP（重复腹部穿刺引流的时间）＞42天的患者比例为77%（95%CI 58～92）。从P0到P1或死亡的中位时间为48天（范围8～248）。

与研究开始前两次穿刺的时间间隔（P-1～P0）相比，首次使用IP-bev后无穿刺间隔时间的中位数（P0～P1或死亡）长4.29倍（95%CI 2.4～5.8）。

由此，作者认为，接受最佳支持治疗的CR-EOC患者，IP-bev是复发性腹水的安全且有效的姑息干预措施，值得进一步研究。

卵巢癌患者恶性腹水 腹腔注射贝伐单抗渐变有效但偏贵

在有症状的化疗耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性中，恶性腹水引流后通过IP途径给予贝伐单抗有效，安全性也可接受。由于在腹部穿刺引流后直接给药到腹膜腔内，因此比重复静脉给药更便利。

对于卵巢癌之外的其他癌症患者的症状性腹水，以及潜在的恶性胸腔积液患者，这种给药方式作为姑息干预措施的有效性，则需要作进一步的研究。

然而，贝伐单抗成本高，是其广泛用于治疗癌症患者恶性腹水的障碍。在该研究中，每IP一次贝伐单抗的成本约1600澳元，这还不包括注射成本，如果加上后，成本将达2000澳元。虽然目前尚未开展成本评价，但每次给药平均2000澳元总成本，与减少或避免腹水引流留置导管并发症造成的成本以及给药便利性的利弊权衡，有必要进一步进行研究。

总之，对于CR-EOC患者，腹腔注射贝伐单抗能延迟恶性腹水重新蓄积，大幅减少引流频率。但成本偏高，临床实践中真正应用时，需权衡利弊。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
GYNECOLOGIC ONCOLOGY.Published: February 23, 2021
REZOLVE (ANZGOG-1101): A phase 2 trial of intraperitoneal bevacizumab to treat symptomatic ascites in patients with chemotherapy-resistant, epithelial ovarian cancer
https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.02.002