Lynch综合征（Lynch syndrome，LS）又称遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是由DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因变异，主要包括MLH1（mutL homolog 1，MLH1）、MSH2（mutS homolog 2，MSH2）、MSH6（mutS homolog 6，MSH6）、PMS2（PMS1 homolog 2，PSM2）变异或EPCAM（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）缺失导致MSH2失活引起的一种常染色体显性遗传病。Lynch综合征分为两型：Ⅰ型Lynch综合征为遗传性部位特异性结直肠癌，肠癌是唯一的恶性肿瘤；Ⅱ型Lynch综合征为肠外恶性肿瘤，主要包括子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、胆囊癌、肾癌等。Lynch综合征是遗传性结直肠癌最常见的病因，Lynch综合征患者子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤等发病风险显著增加［1］。在Lynch综合征相关妇科肿瘤中，子宫内膜癌发病风险为15%~60%，50%的患者以妇科肿瘤为首发肿瘤。确诊Lynch综合征患者并提供遗传咨询建议对Lynch综合征的筛查及管理至关重要。

一、病史

患者，女，45岁，因“不规则阴道流血2个月”于2007年4月来笔者医院（复旦大学附属肿瘤医院）就诊。入院前2个月，患者无明显诱因出现不规则阴道流血，量时多时少，时有时无，呈红色，无下腹痛等不适。患者未予重视，期间未进行治疗。于笔者医院行分段诊刮术，术后病理报告：宫颈及宫腔刮出物均为内膜样腺癌。

【既往史】1年前患者因“降结肠癌”在本院行左半结肠切除术，术后病理：降结肠管状绒毛状腺瘤癌变（腺癌，部分为黏液腺癌）。肿瘤浸润肠壁全层及肠外纤维脂肪组织。组织分化呈高-中分化。术后予以卡培他滨1g b.i.d.+奥沙利铂200mg化疗8个疗程后达完全缓解。否认有高血压、糖尿病史，无心、肺、肝、肾等器官慢性病史。无药物过敏史。

【月经史】患者平素月经规律，初潮年龄13岁，月经周期30天，行经天数为6天，量中，无痛经。白带正常。

【婚育史】已婚，2-0-0-2，分别于1989年和1999年足月顺产1女婴和1男婴，均体健。

【家族史】其母患结肠癌去世，父体健，其弟患结肠癌，子女健康。否认其余家族成员恶性肿瘤病史。

二、实验室和辅助检查

【查体】

外阴已婚已产式；阴道畅，黏膜光滑；宫颈光；宫体前位，饱满，活动可，无压痛；附件区未及明显肿块；肛诊阴性。

【肿瘤标志物】

术前CA125 25．4U／ml；AFP 3．2ng／ml；CA199 28U／ml；CEA 3．19ng／ml，均在正常范围内。

【影像】

腹部增强CT及盆腔增强CT未见明显异常。

三、治疗经过

【手术】

排除手术禁忌后，2007年04月12日在连续硬膜外麻醉下行广泛全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫术，手术顺利，手术达R0切除。术后病理：（宫腔）子宫内膜样腺癌Ⅰ级，浸润至浅肌层。未见肯定神经、脉管侵犯。左右宫旁、阴道残端未见癌累及。左右输卵管及双侧卵巢未见异常。宫颈慢性炎症，盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结未见癌转移。免疫组化结果：ER（+）、PR（++）、P53（+）、PCNA约60%（+）、PS2（-）、P21（-）、Neu（-）、nm23（-）。无预后不良高危因素。未进行辅助治疗，建议患者定期随访。

【基因检测】

取患者外周血进行MMR基因缺失的多重连接探针扩增（multiplex ligationdependent probe amplification，MLPA）技术提示MLH1 exon7 c．C1319T：p．A440V胚系变异（意义不明变异）；大片段检测显示MSH6第7外显子大片段缺失。但送检标本质量满意度不佳，检测结果仅做参考，建议重新取材后检测（图1）。

图1 基因检测结果

【后续随访及结局】

子宫内膜癌术后8年，复查结肠镜发现乙状结肠新生物，活检提示：乙状结肠腺癌。后于笔者医院行全结肠切除回肠直肠吻合术。术后病理：降、乙状结肠腺癌，部分为黏液腺癌，肿瘤浸润至固有肌层外纤维脂肪组织，肿瘤周围淋巴结、肠系膜淋巴结未见癌转移，未侵犯邻近器官；无脉管内癌栓；切缘阴性。术后免疫组化结果提示MLH1（个别+）；MSH6（-）；PMS2（-）；MSH2（+）。后定期复查，截至末次随访时间（2018年05月）未出现肿瘤复发。

四、遗传咨询及随访策略建议

（一）对患者的建议

患者病史及家族史符合Lynch综合征临床诊断标准，且IHC结果提示MSH6和PMS2蛋白缺失，同时MLPA检测结果提示MSH6基因存在外显子大片段缺失，符合Lynch综合征诊断。鉴于该患者先后罹患结肠癌及子宫内膜癌，已经行全结肠切除术及根治性子宫切除+双附件切除手术，建议患者定期随访结肠镜及盆腔超声、CA125等。

（二）对亲属的建议

该患者已确诊为Lynch综合征，因此该家族成员为遗传咨询推荐的人群，结合指南及专家共识，建议该家族成员接受针对MMR突变的基因检测。若家族成员中存在相同基因变异者，可进行预防性手术切除或定期进行各类筛查以降低Lynch综合征相关肿瘤发病风险。

五、分析讨论

（一）Lynch综合征遗传咨询推荐人群

多个学科团队对于Lynch综合征的筛查推荐人群及策略有不同的建议。2014年ACOG和SGO指南［1，6］推荐具有以下条件者应进行遗传咨询：①有子宫内膜癌或结肠癌病史且经证实存在MSI或IHC证实MMR缺陷者；②一级亲属患子宫内膜癌或结肠癌，且首诊年龄<60岁或经系统性评估结合个人史及家族史有患Lynch综合征风险者；③一级亲属或二级亲属有已知的MMR基因变异者。SGO指南认为［2］，遗传性乳腺癌卵巢癌综合征和Lynch综合征在20岁以下的年轻女性中发病率较低，在无家族史或早期肿瘤史的前提下，不推荐其进行基因检测。2014年ACMG指南推荐［3］：①子宫内膜癌的诊断在50岁之前；②子宫内膜癌在50岁之后诊断，但一级亲属有结肠癌或子宫内膜癌，年龄不限；③同一人身上发生同时或异时结肠癌或子宫内膜癌；④子宫内膜癌患者存在MMR缺陷；⑤同一人或近亲属患子宫内膜癌或2种与Lynch综合征相关的其他肿瘤；⑥同一人患上皮性内膜癌或满足2种Cowden综合征相关的诊断标准。2014年临床实践指南推荐［7］：①子宫内膜癌或结肠癌的患者通过临床评估其个人史和家族史认为有可疑的患Lynch综合征风险应进行基因检测；②子宫内膜癌或结肠癌患者都应进行基因检测，年龄不限；③子宫内膜癌或结直肠癌患者诊断年龄在60岁之前都应进行基因检测。结合以上指南及专家共识，我们认为：①经MSI或IHC证实符合子宫内膜癌或结肠癌诊断或一级亲属有子宫内膜癌或结直肠癌病史者应进行基因检测；②对于疑似Lynch综合征高危人群应进行基因检测。

（二）女性Lynch综合征患者的预防及管理

女性Lynch综合征患者管理策略美国专家共识［3，4，5］：①20~25岁或最小患病年龄（25岁以下者前2~5年起），每1~2年做一次结肠镜；②30~35岁起每1~2年做一次子宫内膜活检；③保持规律月经周期及评估有无异常出血。目前国际上认为盆腔B超对未绝经者因其可靠性及检出率较低，不推荐使用，对绝经者，虽暂无证据支持获益，但有经验的医师可根据自身情况考虑选择。30~35岁起每1~2年子宫内膜活检，但检出率只有5%左右，NCCN指南不做常规推荐。口服避孕药可减少子宫内膜增生，但是否能降低子宫内膜癌的发病风险尚不可知。少数研究认为存在MSI-H的患者可考虑预防性化疗如5-氟尿嘧啶等，但其效果尚不可知［3］。子宫及双附件切除能有效降低相关子宫内膜癌及卵巢癌的发病风险。NCCN指南认为35~40岁Lynch综合征患者在完成生育后可考虑进行预防性全子宫+双侧附件切除术。数据表明，Lynch综合征相关子宫内膜癌的发病率在40岁时为2%~5%，50岁时为8%~17%。Lynch综合征相关卵巢癌的发病率在40岁时为1%~2%，50岁时为3%~7%［6］。因此SGO指南认为可将预防性手术切除时间推迟至40岁中期。

六、结语

Lynch综合征的诊断主要依赖Amsterdam标准Ⅱ和修订的Bethesda指南的临床诊断，可结合Lynch综合征的风险预测模型及MSI和IHC结果。Amsterdam标准Ⅱ的敏感性较低，不利于Lynch综合征患者遗传咨询的筛查，而Bethesda指南中关于Lynch综合征筛查的年龄分界（60岁）会导致一定的漏诊率。同时，部分散发性子宫内膜癌患者中也存在MMR蛋白缺失及MSI-H，且Lynch综合征患者中IHC结果可能与MSI检测结果存在不一致性。因此，在Lynch综合征诊断中不能仅依赖单一临床诊断标准或分子检测结果，而是应该将患者个人史、家族史与临床诊断标准及分子检测结合起来，以提高诊断的敏感性和特异性。而NGS或MLPA在Lynch综合征的诊断、筛查及预防中有较好的应用前景［7-12］。在妇科肿瘤学领域，Lynch综合征相关的子宫内膜癌、卵巢癌等遗传性肿瘤综合征的发病机制随着分子检测技术的发展逐渐被深入，但与之相应的遗传咨询、遗传预防及管理策略尚且不足。

（周宏宇　廉朋　李聪）

专家点评

Lynch综合征是遗传性肿瘤综合征中最常见的一种，50%的女性Lynch综合征患者以妇科肿瘤为首发肿瘤，Lynch综合征患者子宫内膜癌、卵巢癌的发病风险显著增加。如何有效地预防Lynch综合征相关妇科肿瘤的发生及管理Lynch综合征患者及其家族成员在妇科肿瘤的临床工作中显得十分重要。

MMR缺陷是Lynch综合征的重要分子特征，Lynch综合征的临床诊断主要依赖Amsterdam标准Ⅱ和修订的Bethesda指南，结合IHC检测MMR蛋白情况或MSI检测。近年来，随着基因检测技术的不断发展，直接针对MMR基因的检测使得Lynch综合征诊断更加明确。因此，有条件者可直接进行NGS或针对MMR基因缺失／EPCAM基因突变的MLPA检测以明确有无MMR基因变异。

Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，携带致病基因者有50%的概率将致病基因传递给家族成员，导致其家族成员患Lynch综合征相关肿瘤的风险也显著增高，其所造成的影响是巨大的。因此，在临床诊疗中，对于疑似Lynch综合征高危患者，我们应该结合患者家族史和Amsterdam诊断标准及Bethesda指南推荐其进行基因检测并提供有效的预防和管理策略，同时建议其家族成员接受遗传咨询。

为降低Lynch综合征相关妇科肿瘤发病风险，药物预防和预防性手术切除是目前主要的预防策略，目前看来，化学预防的效果不明确，尚需临床试验进一步证实。NCCN指南及SGO指南均认为预防性手术切除是目前最有效的预防手段，能显著降低发病风险。因此，对于女性Lynch综合征患者，可以考虑将预防性全子宫+双附件切除作为Lynch综合征相关妇科肿瘤的主要预防策略，同时可考虑将预防性手术的年龄放在完成生育后40岁以后。但在临床工作中，应结合患者实际情况制定个性化预防策略。

（程玺）

参考文献

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（环球医学编辑：常路）

来源：《实用妇科肿瘤遗传学》
作者：徐丛剑 康玉
页码：317-320
出版：人民卫生出版社