非酒精性脂肪肝（NASH）与肝脏和心血管疾病发病率和死亡率增加相关。考虑到NASH复杂的病理生理学，结合互补机制的治疗可能是有益的。2022年9月，发表在《J Hepatol》的一项2期、开放标签、概念验证试验显示，对于NASH引起的轻度至中度纤维化患者，司美格鲁肽联合firscostat和/或cilofexor有额外获益。

目的：本试验评价了胰高血糖素样肽-1受体激动剂司美格鲁肽单药或与法尼醇X受体激动剂cilofexor和/或乙酰辅酶a羧化酶抑制剂firscostat联合治疗NASH的安全性和有效性。

方法：这是一项2期、开放标签、概念验证试验，其中NASH患者（活检中的F2-F3，或MRI质子密度脂肪分数[MRI-PDFF]≥10%和肝脏硬度的瞬态弹性成像≥7 kPa）随机分配至24周，每周使用1次司美格鲁肽2.4 mg单药，或联合每日1次cilofexor（30或100 mg）和/或每日1次firscostat（20 mg）的治疗。主要终点指标是安全性。所有疗效终点指标都是探索性的。

结果：共有108例患者被随机分至司美格鲁肽（n=21）、司美格鲁肽+cilofexor 30 mg（n=22）、司美格鲁肽+cilofexor 100 mg（n=22）、司美格鲁肽+firsocostat（n=22）或司美格鲁肽、cilofexor 30 mg+firsocosstat（n=21）。治疗耐受性良好——各组不良事件的发生率相似（73-90%），大多数事件本质上是胃肠道事件。尽管体重减轻相似（7%～10%），但与司美格鲁肽单药相比，联合用药可使MRI-PDFF（绝对变化的最小二乘均值：-9.8～-11.0% vs -8.0%）、肝脏生物化学和无创性纤维化检测测定的肝脏脂肪变性得到更大改善。

结论：在NASH引起的轻度至中度纤维化患者中，司美格鲁肽联合firscostat和/或cilofexor的耐受性良好。在探索性疗效分析中，与单用司美格鲁肽相比，治疗使肝脏脂肪变性和生化方面得到额外改善。鉴于这是一个小规模的开放标签试验，有必要进行有充足数量患者的双盲安慰剂对照试验，来评估联合用药对NASH的疗效和安全性。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hepatol. 2022 Sep;77(3):607-618
Safety and efficacy of combination therapy with semaglutide, cilofexor and firsocostat in patients with non-alcoholic steatohepatitis: A randomised, open-label phase II trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35439567/