肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。肿瘤免疫治疗在《科学》杂志2013年十大科学突破中位居首位。《自然》杂志曾将免疫检查点抑制剂（ICIs）评价为癌症治疗困境的破局者。然而，ICIs治疗在疗效上获得突破的同时，其引起免疫相关不良反应（irAEs）也受到了普遍的关注。2020年6月，法国和瑞士学者发表在《Eur J Cancer》的一项研究，考察了接受ICIs治疗的患者中，免疫相关不良事件与长期生存结局的相关性。

预测ICI疗效遇难题

ICIs如抗PD（L）1或抗CTLA4显著改善了一些实体恶性肿瘤患者的长期生存，特别是肺癌、黑色素瘤、肾癌和尿路上皮癌。除了抗PDL1表达，还没有明确的、经验证的生物标志物来预测ICI的疗效。

免疫检查点抑制的疗效是通过针对肿瘤组织的T淋巴细胞超活化反应调节的。虽然这种T淋巴细胞反应不是特异性的，但可能与健康组织交叉反应。因此，irAEs与ICI疗效之间存在生理相关性似乎是非常合理的。然而，在临床实践中，irAEs对长期生存结局的影响仍是未知。在许多回顾性研究中，尤其是肺癌和黑色素瘤，irAEs与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。另一方面，在对4项前瞻性研究进行的Meta分析中，任何级别的irAEs都与较高的总缓解率相关，而对PFS无影响。

发表在《Eur J Cancer》的该研究中，研究者旨在评估不同恶性肿瘤中，irAE与ICI有效性之间的相关性。

所有接受单药ICI治疗任何晚期癌症的患者，都纳入到这项回顾性、单中心系列中。主要目的为评估所有类型≥2级irAE对PFS和OS的影响。首先考虑irAE作为固定协变量，并纳入到Cox回归模型中。此外，由于irAE是时间相关事件，并在随访期的任何时间点都可能发生，因此，研究者将irAE的发生作为时变协变量进行了分析。

irAEs或与长期生存结局更佳相关

410名患者的队列中，多数患者（70%）接受了非小细胞肺癌治疗。356名患者（82%）的ICI为抗PD（L）1，79名患者（18%）为抗CTLA4。共有126名患者（29%）出现至少一种≥II级irAE。当作为固定或时变协变量进行分析时，≥2级irAE的首次发生对PFS和OS具有积极影响（PFS的HR，0.63；95% CI，0.50~0.81；P=0.00022；OS的HR，0.57；0.43~0.74；P＜0.0001）。该总体结果在接受抗PD（L）1治疗的患者和肺癌患者中得以证实。

在这项汇总多机构队列中，irAE的发生与接受ICI单一治疗的不同恶性肿瘤患者更好的长期生存结局相关。

在本研究中，研究者发现，在接受单药ICI治疗的各种晚期实体癌患者的大型队列中，irAEs事件与长期生存结局之间有密切相关性。这些结果与既往大多数回顾性研究一致，这些研究也提示，接受ICI治疗的患者irAEs与生存结局之间存在相关性。既往系列中的大部分，纳入的患者数量有限，且通常仅关注一种肿瘤类型。最近发表的一项研究也纳入了各种恶性肿瘤患者。在接受抗PD（L）1治疗的153名患者系列中，Rogado等研究者得出结论：未发生任何irAE的患者的PFS统计学降低（中位PFS 3个月vs 10个月，HR Z 2.2，P Z 0.016）和10个月的OS中位数无显著下降。

然而，在本研究中，正如既往发表的大多数系列，分析可能受到恒定时间偏倚的影响，因为患者在首次irAE被归类为irAE组时必须存活且无进展。至今，普遍的共识是，irAEs并不依赖于免疫检查点的抑制。

（选题审校：黄振城 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur J Cancer. 2020 Jun;132:61-70.
Association Between Immune-Related Adverse Events and Long-Term Survival Outcomes in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32334337