CD30 CAR-T虽能有效治疗复发/难治性（r/r）CD30+淋巴瘤，不过仅39%的患者应答。2022年4月，发表在《Front Immunol》的一项多中心II期临床研究初步显示，CD30 CAR-T联合PD-1抑制剂，几乎所有患者都应答。

仅39%淋巴瘤患者对CD30CAR-T应答 理论上PD-1抑制剂可神助攻

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法为淋巴恶性肿瘤患者提供了一种有效治疗选择。对于B细胞血液系统恶性肿瘤，CD19抗原是CAR-T治疗常用的抗原，在淋巴瘤中的总应答率（ORR）为80%，在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中的总ORR则高达90%，毒性可控。然而，大多数患者不能持久应答，仍有改进的空间。

已经尝试CAR-T细胞治疗联合其他治疗，包括免疫调节药物、检查点抑制剂、BTK抑制剂等，显示出协同抗肿瘤作用，且毒性可耐受。

CD30是几乎所有经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）以及部分其他类型淋巴瘤普遍表达的靶点。r/r淋巴瘤患者患者，通常的治疗为造血干细胞移植（HSCT）后强化化疗，但相当一部分患者最终复发。目前，在cHL和CD30+外周T细胞淋巴瘤中，CD30特异性抗体药物偶联物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）是重要的免疫治疗选择，抗肿瘤活性良好，毒性可控，但长期疾病控制能力需要提高。超过一半的患者最终会复发，因此开发新的有效疗法，以改善这些淋巴瘤亚型患者的预后，势在必行。

靶向CD30的CAR-T细胞治疗，为r/r CD30+淋巴瘤患者提供了治疗机会。然而，尽管耐受性良好，但CD30 CAR-Ts在r/r cHL或ALCL中的抗肿瘤活性，仍需进一步改善。在既往的I期研究中，抗CD30 CAR-T细胞输注的ORR仅为39%。近年来，提高CD30 CAR-T细胞疗效的策略，包括优化去淋巴化疗方案和联合PD-1抑制剂，成为新的研究热点。在激活的CAR-T细胞中，PD-1表达上调近40%。除此之外，伴随着激活，CAR-T细胞可上调癌细胞的PD-L1表达，这导致CAR-T细胞缺乏临床疗效。此外，PD-1阻滞剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，来改善CAR-T细胞的扩增和持续性。

基于PD-1/PD-L1轴在抗CD30 CAR-T细胞治疗中的关键作用，PD-1抑制性抗体联合治疗成为未来值得探索的工作。

II期研究：CD30 CAR-T联合PD-1抑制剂 100%应答 80%完全缓解

发表在《Front Immunol》的该项研究，对抗CD30 CAR-T联合PD-1抑制剂治疗r/r CD30+淋巴瘤，进行了一项多中心II期临床研究。

纳入的患者被分为3组。在使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞消耗性化疗后，组1中的4名患者接受了剂量为10⁶/kg的CAR-T细胞治疗，组2中的3名患者接受了10⁷/kg的CAR-T细胞治疗，组3中的5名患者接受了剂量为10⁷/kg的CAR-T细胞联合PD-1抑制剂。分析CAR-T细胞治疗的安全性和有效性。

12名患者，有4名出现细胞因子释放综合征（CRS），其中只有1名患者（患者9）为3级CRS，并接受了糖皮质激素和托珠单抗治疗。未观察到CAR-T相关脑病综合征。

组2和组3，只有2名患者在输注CD30 CAR-T细胞后，血浆IL-6和铁蛋白水平明显升高。

总应答率（ORR）为91.7%（11/12），其中6名患者完全缓解（CR）（50%）。

组1和组2中，有6名患者获得应答（85.7%），其中2名患者获得CR（28.6%）。在组3中，5名患者获得100%的ORR和80%的CR，且无≥3级CRS。

中位随访21.5个月（范围：3～50个月），无进展生存率和总生存率分别为45%和70%。

在CAR-T治疗后获得应答的11名患者中，7名患者（63.6%）在随访结束前保持应答。最后有3名患者死于疾病进展。

综上所述，对于r/r CD30+淋巴瘤患者，CD30 CAR-T治疗联合PD-1抑制剂显示出增效作用，且毒性最小。

PD-1抑制剂给药时间 需进一步优化

CD30 CAR-T是r/r CD30+淋巴瘤的重要治疗选择，但疗效仍有进一步提高的空间。在该项多中心研究中，基于联合治疗策略，即PD-1抑制剂联合CD30 CAR-T，在毒性最小化的情况下，取得了ORR100%和CR80%这一令人鼓舞的结果。

然而，10⁶/kg CAR-T的临床疗效并不令人兴奋，组1中没有患者获得CR。在组2和组3中，高剂量CAR-T以及与PD-1抑制剂的联合策略，显著改善了CAR-T的治疗反应，尤其是在第3组中，达到了80%的CR和100%的ORR。此外，6名患者在CAR-T治疗后桥接HSCT，获得100%的ORR和66.7%的CR，表明HSCT在改善CAR-T治疗效果方面具有潜在有益。值得注意的是，在平均21.5个月的随访中，近2/3的患者在随访结束前仍保持应答。

PD-1是维持T细胞免疫耐受的重要负性共刺激调节分子，其配体常见于cHL和NK/T淋巴瘤等。此外，在激活的CAR-T细胞中，可以看到PD-1上调。PD-1阻断剂似乎是CAR-T细胞治疗的理想合作伙伴。因此，用于克服T细胞衰竭的免疫检查点抑制剂，包括CAR-T细胞中PD-1基因敲除、工程化CAR-T细胞分泌抗PD-1和抗PD-1的联合治疗等，不断尝试应用于CD30 CAR-T细胞治疗。PD-1阻断增强CAR-T清除肿瘤细胞的研究，揭示了PD-1/PD-L1通路在CAR-T细胞免疫治疗中的潜在关键作用。同样，研究中联合PD-1抑制剂也显示出ORR为100%的令人鼓舞的结果。

此外，在组3中的4名CR患者中，尽管这些患者既往都对检查点抑制剂耐药，但接受PD-1抑制剂联合CD30 CAR-T治疗后仍然有效。CAR-T细胞扩增的改善和PD-1阻断的活性增强，可能是潜在的原因。上述研究表明，PD-1阻断剂的协同效应似乎不受既往PD-1耐药状态的影响。

对于CD19 CAR-T，近1/3的B-ALL患者和高达13%的B细胞淋巴瘤患者出现≥3级CRS。而CD30 CAR-T表现出良好的耐受性，CRS和神经系统毒性病例非常罕见。

添加PD-1抑制剂的目的是改善CAR-T细胞的扩增和减少其耗竭，但有具触发或加剧CRS反应的潜在风险。

急性和严重CRS大多发生在输注CAR-T细胞后2周内发生。因此，研究人员在输注CAR-T细胞后14天添加PD-1抑制剂，并在研究中每3周继续添加一次。需要进一步优化PD-1抑制剂的给药时间。

总之，该项研究表明，对于接受抗CD30 CAR-T治疗的r/r CD30淋巴瘤患者，PD-1抑制剂在一定程度上产生了较高的临床获益，并且观察到的毒性最小化。这些结果令人振奋，并进一步支持PD-1抑制剂联合抗CD30 CAR-T疗法的使用。鉴于本研究中纳入参与者较少，未来需要更多参与者的临床研究，以进一步确认PD-1/PD-L1轴在抗CD30 CAR-T细胞治疗中的关键作用。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Immunol . 2022 Apr 1;13:858021.
Anti-PD-1 Therapy Enhances the Efficacy of CD30-Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Patients With Relapsed/Refractory CD30+ Lymphoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35432352/