2023年10月，美国学者发表在《Lancet Infect Dis》的一项综述，讲解了β-内酰胺增强的万古霉素肾毒性：内共生、近端肾小管线粒体代谢和β-内酰胺化学的合成。

万古霉素联用β-内酰胺 肾毒性须注意

建议对大多数医院相关感染进行经验组合抗菌治疗，覆盖铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。患者表现与正确鉴定细菌病原体之间存在滞后，且抗生素耐药性增加，需要广泛的经验组合抗生素治疗。在过去20年中，万古霉素+哌拉西林-他唑巴坦已成为最常用的经验性组合抗菌治疗之一，部分原因是社区MRSA的出现。

万古霉素相关肾毒性已经得到很好的证实，然而β-内酰胺类药物，如哌拉西林-他唑巴坦，也与急性肾损伤（AKI）独立相关，主要发生在间质性肾炎中。随着万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦联合用药的增加，以及更积极的万古霉素给药策略，既往目标是达到更高的谷浓度，现在转为AUC24（24小时内的曲线下面积）。人们意识到，万古霉素AKI随着添加哌拉西林–他唑巴坦而增加，这是基于血清肌酐的增加。

2020年，CAMERA2，一项评估在万古霉素中添加氟氯西林（一种抗葡萄球菌β-内酰胺）治疗MRSA菌血症获益的随机对照试验，由于联合治疗组AKI风险增加，提前停止。这些结果不仅在随机临床环境中得到证明，在万古霉素中添加β-内酰胺确实会增加AKI的风险，而且为β-内酰胺可以特异性增加万古霉素AKI的风险提供了线索。这一发现可以用β-内酰胺的化学性质及其与近端肾小管细胞的相互作用来解释。

最近的理解是，疏水性β-内酰胺对近端肾小管的有机阴离子转运蛋白-3（OAT-3）具有更大的亲和力，这或为预测可能加剧万古霉素诱导的肾毒性的β-内酰胺提供有价值的见解。万古霉素单独对高度代谢的近端肾小管细胞提供氧化应激。与亲水性β-内酰胺（如大多数头孢菌素和碳青霉烯类）相比，疏水性β-内酰胺（如哌拉西林和抗葡萄球菌β-内酰胺）可能具有更大的OAT-3介导的近端肾小管细胞摄取，从而对易感细胞造成更大的线粒体应激。

抑制OAT-3介导的细胞摄取β-内酰胺进入近端肾小管细胞或提供抗氧化作用的联合药物是否可以减轻β-内酰胺增强的万古霉素肾毒性，有待观察。此外，万古霉素和疏水性β-内酰胺的血清肌酸酐升高可能是肌酸酐分泌转运蛋白（OAT-3是其中之一）的竞争，因此表明肌酸酐保留而非肾损伤。同时，建议临床医生在进行进一步研究之前，在经验性和定向抗生素选择环境中使用肾毒性较小的组合。

近端肾小管：代谢活跃且高度敏感

器官在休息时发挥功能的氧气需求量差异很大，由于肾脏中线粒体含量高，肾脏组织单位重量的耗氧量仅次于心脏。尽管肾脏只占总体重的0.5%～1%，但其消耗身体吸收的总氧气的7%～10%。近端肾小管具有高度代谢活性，负责重新吸收肾小球过滤掉的所有重要小分子（如Na+、糖、氨基酸等）。

近端肾小管细胞基底外侧膜处细胞内的大量线粒体可产生相当大的再吸收过程所需的能量。近端肾小管对线粒体毒性的脆弱性增加，可能是因为近端肾小管中的线粒体相比远端肾小管中的处于更氧化的状态，与远端肾小管相比，更容易产生破坏性活性氧。

越来越明显的是，不能满足慢性缺氧对肾脏的氧气需求，是糖尿病和高血压患者发生慢性肾病的主要驱动因素。事实上，当缺氧或线粒体损伤导致高水平的破坏性活性氧时，近端肾小管是AKI和慢性肾损伤的共同靶点。

未来方向：万古霉素与β-内酰胺肾毒性的风险能否减轻？

科学证据表明，近端肾小管细胞线粒体是万古霉素与β-内酰胺肾毒性的介质，因此可能使用当前可用的药物来减轻这种影响，从而阻止肾小管细胞摄取β-内酰胺或提供抗氧化作用。已证明，与抗氧化剂（包括维生素E、维生素C、褪黑素、N-乙酰半胱氨酸和胸腺醌）联合给药可降低万古霉素的肾毒性。

西司他丁是一种经常被忽视但常用的药物，是亚胺培南-西司他丁和亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦的一种成分。其目的是抑制近端肾小管刷状边界酶二氢肽酶-1对亚胺培南的分解。然而，西司他丁可以减少万古霉素、环孢菌素和顺铂的肾毒性。体外研究表明，西司他丁有能力抑制近端肾小管OAT，减少潜在肾毒素进入近端肾小管细胞的摄取，从而减轻肾毒性。因此，可以假设在肾毒性增加的情况下，西司他丁和万古霉素与β-内酰胺联合给药可以降低肾毒性。然而，需要注意肾毒性-神经毒性，因为亚胺培南-西司他丁具有公认的神经毒性。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Infect Dis. 2023 Oct 23:S1473-3099(23)00432-2.
Understanding vancomycin nephrotoxicity augmented by β-lactams: a synthesis of endosymbiosis, proximal renal tubule mitochondrial metabolism, and β-lactam chemistry
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37883984/