目前已知，对于那些出现了匹配的分子变异的肿瘤，分子靶向药物具有抗肿瘤活性。2015年10月，发表在《Lancet Oncol》的一项研究表明，与医生选择的治疗相比，使用分子靶向药物（适应证外）并没有改善经治癌症患者的无进展生存期。

背景：已报道，对于那些出现了匹配的分子变异的肿瘤，分子靶向药物具有抗肿瘤活性。这些结果导致在确定分子变异的基础上，增加了分子靶向药物的超说明书使用。我们评估了几种在法国销售的分子靶向药物对于那些标准治疗失败的晚期癌症患者的疗效，这些药物的选择基于肿瘤分子分析的结果，但在使用时超出其适应证。

方法：在法国的8个学术中心进行了一项开放标签、随机、对照2期 SHIVA试验。我们纳入了那些标准治疗难治的任何类型的转移性实体瘤成人患者，假设患者的东部肿瘤协作组状态评分为0或1，通过活检或转移部位切除确定疾病，含有至少一个可测量的病变。通过强制性的转移瘤活检和大规模的基因组测试建立每位患者的肿瘤分子档案。我们仅纳入那些分子变异确定的患者，包括三个分子通路之一（激素受体、PI3K/Akt/mTOR、Raf／MEK），可以匹配包括11种可用分子靶向药物的10个方案中的1种（厄洛替尼、拉帕替尼联合曲妥珠单抗、索拉非尼、达沙替尼、伊马替尼、vemurafenib、依维莫司、阿比特龙、来曲唑、他莫昔芬）。我们通过中央区组（区组大小为6）随机分配患者（1:1）接受一个匹配的分子靶向药物（试验组）或医生选择的治疗（对照组）。研究通过基于网络响应系统来进行随机化，根据皇家马斯登医院的预后评分（0或1 vs 2或3）和改变的分子途径进行分层。临床医生和患者知晓治疗分配。按照批准的产品信息和标准实践方案为两个群体提供治疗方法，直到出现疾病进展。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期，没有进行独立的中央审查评估。我们对接受至少一个剂量的治疗患者进行安全性评估。这项试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT01771458。

结果：2012年10月4日至2014年7月11日，我们筛选了741例具有任何肿瘤类型的患者。293名（40%）患者有至少一个分子变异，匹配10个可用方案之一。在数据截止时，2015年1月20日，195名（26%）患者被随机分配，试验组99名，对照组96名。试验组所有患者开始治疗，对照组则为92例。对照组的2例患者接受了分子靶向药物：在其分配组两名均纳入疗效分析，接受了试验组药物的那位患者，纳入试验组安全性分析，而接受了分子靶向药物和化疗的另外一名患者，保持在对照组进行安全性分析。在无进展生存期主要分析时，试验组中位随访时间为11.3个月（IQR 5.8～11.6），对照组为11.3 个月(8.1～11.6) 。试验组中位无进展生存期为2.3个月（95% CI 1.7～3.8），对照组为2.0个月 (1.8–2.1)（危险比 0.88，95% CI 0.65～1.19，p=0•41）。在安全性人群中，接受分子靶向制剂的43/100名（43%）患者和接受细胞毒性化疗治疗的32/91名（35%）患者出现3～4级不良事件（p=0•30）。

解释：与医生选择的治疗相比，使用分子靶向药物（适应证外）并没有改善经治癌症患者的无进展生存期。不应鼓励分子靶向药物的超说明书使用，但若纳入临床试验中，则应鼓励进行以评估可预测疗效的生物标志物。

英文链接：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045%2815%2900188-6/abstract

（选题审校：张萌萌 编辑：刘爱菊）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）