1995年医界权威的学术刊物《柳叶刀》（The Lancet）首先提出“处方级联（prescribing cascade）”一词。处方级联是指处方给患者一种药物，引起了不良事件体征和症状，为处理这些不良事件体征和症状，导致新的药物处方的情况。这种新的药物处方又可引起新的不良事件体征和症状，从而产生下一个处方级联。如果药物导致的不良事件体征和症状，不被识别为药物不良反应或药源性疾病，处方级联将会像瀑布一样产生级联效应，对患者健康产生严重影响，甚至危及生命。

钙通道阻滞剂（CCB）是治疗高血压的一线药物。2020年2月，加拿大学者发表在《JAMA Intern Med》的一项研究，对老年高血压患者CCB和利尿剂常见处方级联进行评估。

CCB和利尿剂 处方级联问题不容轻视

临床医生可能会优先处方CCB，特别是对老年人，因为CCB的不良事件率较小，且对常规实验室监测的需求不大。然而，CCB通常会引起周围水肿，发病率在2%到25%之间，这取决于CCB的类型、剂量和治疗时间。氨氯地平引起了最大的关注，因为它是使用最广泛的CCB，比非二氢吡啶（DHP）CCB和新的亲脂性DHP CCB更容易导致周围水肿。周围水肿会造成患者的痛苦，影响他们的生活质量，使患者因此就医或停止治疗。

当水肿被误解为一种新的疾病时，会发生处方级联，并且随后处方利尿剂来治疗水肿。这种处方级联在人群中发生的程度和水平尚不完全了解。

发表在《JAMA Intern Med》的该研究，旨在考察高血压老年患者中，新处方的CCB和随后处方髓袢利尿剂之间的相关性。

2011年9月30日~2016年9月30日，在加拿大安大略对新处方药物报销的社区管理的66岁或以上高血压患者的相关健康管理数据库，进行了一项基于人群的队列研究。2018年9月1日~2019年5月30日进行数据分析。

将新处方调配CCB的患者与以下2组进行了比较：（1）新处方血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）的患者；（2）新处方不相关药物的患者。

使用Cox比例风险回归模型评估了随访90天内处方了髓袢利尿剂的患者的风险比（HR）及95% CI。

关注处方级联 减少不必要的药物处方

队列纳入了41086名新处方调配CCB的高血压老年患者（≥66岁）、新处方了另一种降压药的66494名患者，新处方了不相关药物的231439名患者。索引日期时（即处方调配日期），平均（SD）74.5（6.9）岁，女性191685人（56.5%）。

与2个对照组相比，新处方调配CCB的患者90天时具有较高的处方髓袢利尿剂的累积发生率（1.4% vs 0.7%和0.5%；P＜0.001）。调整后，新处方CCB的患者随后处方髓袢利尿剂的相对发生率比新处方ACEI或ARB的患者（索引日期后的首个30天内（1~30天）：HR，1.68；95% CI，1.38~2.05；随后30天（31~60天）：2.26；1.76~2.92；随访的第三个月（61~90天）：2.40；1.84~3.13）或新处方不相关药物的患者（1~30天：2.51；2.13~2.96；31~60天：2.99；2.43~3.69；61~90天：3.89；3.11~4.87）的相对发生率高。

虽然有轻度减弱，但该相关性从随访第90天到随访1年一直持续，当限制于新处方调配氨氯地平的患者亚组时，该相关性仍然存在。

许多新处方调配CCB的高血压老人后续都接受了髓袢利尿剂。鉴于CCB处方非常广泛，需要干预措施来增加医生对该常见处方级联的意识，从而减少可能造成危害的潜在不必要的药物处方。

鉴于CCB处方开具广泛，本研究结果强调了在大量成年人中出现的处方级联反应。在本研究中，3.5%新使用CCB的老年人在一年内被处方了一个髓袢利尿剂，当将范围扩大到任意利尿剂，这一比例将上升到9.5%。2016年，美国接受氨氯地平处方的人数超过1400万，这一结果反映了每年50万到130万新的、潜在不必要的利尿剂处方。研究者认为，本研究结果证实了2016年病例报告和2018年美国患者就诊横断面研究的结果。该研究发现，继续使用DHP CCB的患者中，4.6%的人在就诊时继续/新开具髓袢利尿剂处方，但本研究通过建立时间相关性和在人群层面考察此实践的范围，进一步夯实了上述证据。

作者认为，许多开始服用CCB的老年人随后可能会出现上述利尿剂的处方级联反应，应采取措施避免处方不必要的药物，这些药物可能会造成伤害且成本高昂。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：若CCB对于高血压治疗确有必要且用药过程中出现了水肿，应对患者个体情况充分的考虑后再处方利尿剂。首先应考虑水肿是否是药物不良事件，哪怕水肿发生在起始CCB治疗后的数周到数月。其次应考虑是否继续用CCB、是否降低其剂量或换一类降压药物。此外，也可以考虑使用非药物干预策略处理患者的外周水肿。）

参考资料：
JAMA Intern Med. 2020 Feb 24;e197087.
Evaluation of a Common Prescribing Cascade of Calcium Channel Blockers and Diuretics in Older Adults With Hypertension
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32091538