饥饿素是一种内源性食欲刺激肽激素，具有潜在的心血管获益。

2023年6月，瑞典学者发表在《Eur Heart J》的一项研究表明，对于射血分数降低型心衰（HFrEF），饥饿素可改善心功能，并且不会引起低血压、心动过速、心律失常或缺血等不良反应。

饥饿素用于心衰 有待探究

HFrEF的部分特征是代偿性但适应不良的神经激素激活和心脏重塑。拮抗或调节神经激素激活的药物可降低HF患者任何原因死亡和住院的风险，是基于指南的HFrEF治疗的基石。然而，这些药物都没有直接针对心肌收缩力。

尽管有有效的治疗，但慢性HFrEF仍发展为晚期HF，生活质量和功能能力恶化，因HF恶化频繁住院，对神经激素调节药物不耐受，死亡风险高。对这些患者来说，有时需要增加收缩力和心输出量（CO）的药物。然而，传统的强心药物增加了细胞内Ca2+浓度，这增加了收缩性，但也会引起不良反应，并可能增加死亡率。因此，不建议长期使用传统强心药，仅可考虑在急性和/或晚期HF患者中短期使用。肌球蛋白激活剂可增加收缩射血时间，但在GALACTIC-HF研究中仅能适度改善临床结局。因此，增加收缩力和改善结局的药物是HFrEF中未被满足的主要需求。

饥饿素是一种由28个氨基酸组成的内源性代谢肽激素，分子量为3371g/mol。饥饿素在禁食和体重减轻时从胃中释放，并通过氨基酸酰化而被激活。酰基化饥饿素与生长激素（GH）促分泌受体（GHSR）结合，刺激GH释放，并作为中枢作用的食欲刺激剂。酰基化饥饿素受体（即GHSRs）广泛分布于心肌、骨骼肌和内皮细胞中。

在大鼠HF模型中，饥饿素增加CO和短轴缩短率；在大鼠心梗模型中，饥饿素降低心脏交感神经活动、左心室重构和细胞凋亡。对人类HF的小型研究表明，饥饿素可改善CO、左心室射血分数（LVEF）和运动能力，并减少肌肉萎缩。这些数据涉及酰基化饥饿素的可变形式，主要是非酰化的非活性形式。酰基化饥饿素在HF中的安全性、临床疗效和作用机制尚不清楚。

酰基化饥饿素可增加HFrEF患者心输出量 不引起低血压、心动过速等

发表在《Eur Heart J》的该研究，在HFrEF患者和体外小鼠心肌细胞中评估酰化（活化）饥饿素的作用。

在一项随机、安慰剂对照、双盲试验中，31名慢性HFrEF患者随机分配至合成人酰基化饥饿素（0.1µg/kg/min）组或安慰剂组，静脉给药时间超过120分钟。主要结局为心输出量（CO）的变化。分离的小鼠心肌细胞用酰基化饥饿素处理，并评估短轴缩短率及钙瞬变。

酰基化饥饿素而非安慰剂增加心输出量（酰基化饥饿素：4.08±1.15～5.23±1.98 L/min；安慰剂：4.26±1.23～4.11±1.99 L/min，P＜0.001）。酰基化饥饿素使每搏输出量显著增加，左心室射血分数和节段性纵向应变及三尖瓣环收缩期位移理论上增加。对血压、心律失常或缺血无影响。心率名义上下降（酰基化饥饿素：71±11～67±11 b.p.m.；安慰剂69±8～68±10 b.p.m.）。在心肌细胞中，酰基化饥饿素增加短轴缩短率，不影响细胞Ca2+瞬变，并降低肌钙蛋白I磷酸化。短轴缩短率的增加和肌钙蛋白I磷酸化的降低，能够被酰基化饥饿素拮抗剂D-Lys 3阻断。

在HFrEF患者中，酰基化饥饿素可增加心输出量，不会引起低血压、心动过速、心律失常或缺血。在分离的心肌细胞中，酰基化饥饿素独立于前后负荷并且在没有Ca2+动员的情况下增加了收缩性，这可能解释了缺乏临床副作用的原因。饥饿素治疗应在其他随机试验中进行探索。

机制有待探究

在这项针对HFrEF患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，输注酰基化饥饿素120分钟可使CO增加28%，而不会出现低血压、心动过速、心律失常或缺血等不良反应。这是由于左心室每搏输出量显著增加，因为心率无变化，或甚至略有下降。在2～5天随访中，酰基化饥饿素组1名患者hsTnT增加，酰基化饥饿素组而非安慰剂组的中位NT-proBNP增加。

实验性体外小鼠心肌细胞研究表明，酰基化饥饿素以负载无关的方式增加心肌细胞短轴缩短率（收缩性），无Ca2+动员，并可能通过减少cTnI的磷酸化来增加（cTnI是已知的Ca2+敏感性调节因子）。这种潜在的新机制不同于传统的强心药物（增加细胞内Ca2+，导致收缩性增加，但也有副作用）和myotropes（增加收缩射血时间）。在心肌细胞中观察到的Ca2+动员缺乏和cTnI磷酸化减少，可以解释在临床试验中观察到酰基化饥饿素无不良临床作用。

儿茶酚胺（即多巴酚丁胺）和磷酸二酯酶-3抑制剂（即米力农）会增加胞浆Ca2+浓度，导致心动过速、心律失常和缺血。左西孟旦是一种Ca2+增敏剂，但似乎也具有磷酸二酯酶抑制作用，从而具有Ca2+动员作用。这些药物也会引起低血压，对临床结局呈中性或恶化。Omecamtiv mecarbil是一种口服肌球蛋白激活剂，可增加收缩射血时间，从而增加收缩功能，但在III期GALACTIC-HF试验中，对降低心衰结局仅具有适度作用。因此，增加收缩力和改善结局的药物是HFrEF中未被满足的主要需求。

在人类HFrEF试验中，CO在无心动过速、心律失常或低血压的情况下增加，如果得到证实，这对未来潜在的安全收缩剂具有重要意义。在2小时输注过程中，两组的NT-proBNP略有增加，这与卧位状态和静脉回流增加一致。在输注2小时后2～5天的随访中，与安慰剂组相比，酰基化饥饿素组NT-proBNP升高的持续时间更长。

随访时酰基化饥饿素引起的肺部和全身血管舒张，NT-proBNP水平相对升高，可能是一种反弹现象。饥饿素在心肌细胞中表达，并且事实上与proBNP在相同的心肌细胞细胞内区室中共定位。冠状动脉搭桥术后，尽管血流动力学有所改善，但饥饿素和NT-proBNP都可能增加。几项研究报道了饥饿素与生长激素相关肽和利钠肽之间的相关性，但对其调节机制知之甚少，在健康和疾病中可能存在不同的模式。

这种具有探索性体外数据的概念验证临床试验，应在进一步的临床和机制研究中进一步探索。

（选题审校：郭琦 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：GLP-1受体激动剂可促胰岛素分泌，延缓胃排空，抑制食欲而产生降糖、减重的作用。而饥饿素则与之相反，可增加食欲，即使饥饿素若能强心，是否会带来高血糖、肥胖等不良反应尚未可知。）

参考资料：
Eur Heart J. 2023 Jun 9;44(22):2009-2025.
Acyl ghrelin improves cardiac function in heart failure and increases fractional shortening in cardiomyocytes without calcium mobilization
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36916707/