免疫治疗的兴起，让肺癌越来越接近潜在治愈。不过，免疫治疗也有软肋，抗生素或能搞破坏。2020年7月，发表在《Thorac Cancer》的一项回顾性队列研究显示，非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂治疗，如果有使用抗菌药，疗效有折损。

微生物群：免疫治疗的软肋

免疫检查点抑制剂（ICI）的横空出世，彻底改变了多种肿瘤的治疗格局，尤其是令人闻风丧胆的晚期NSCLC。

当前，ICI已广泛应用于局部晚期和转移性NSCLC的一线、二线或后续治疗中。尽管PD-L1抑制剂明显延长了肺癌患者的总生存期，但仍有大量患者无法从这种治疗策略中获益。先天性耐药等一些因素（包括缺乏PD-L1表达、低肿瘤突变负担[TMB]、STK11 / LKB1突变）可以让这些药物预期中的反应大打折扣。

另一方面，联合治疗可发挥协同作用，增强这些药物的作用。据报道，帕博利珠单抗以及阿特珠单抗/贝伐单抗联用化疗，对部分转移性疾病患者非常有效。对于不可切除的局部晚期NSCLC，化疗和放疗后序贯给予德瓦鲁单抗，可延长生存期，且毒性可耐受。

尽管目前正在研究多种组合疗法来改善临床结局，但仍有一些患者缺乏反应甚至出现超进展现象。研究抗肿瘤免疫反应，有助于洞悉导致ICI无应答的潜在机制。

近年来，高通量DNA测序技术已使了解共生生物体（如细菌、原生动物、病毒和真菌）的深层表征成为可能。有些研究已经揭示了人类微生物组或微生物群的共生生物体基因组特征和组成。微生物群可参与到多种疾病中，包括肥胖、2型糖尿病和阿尔茨海默病。然而，其在调节宿主免疫系统中的作用，是最受关注的研究领域之一。

微生物群组既可作为先天和适应性免疫反应训练场中的一部分，又可在自身炎症性和自身免疫性疾病的发展与调控中发挥作用。例如，在类风湿性关节炎和狼疮患者中发现了特定的分类群和细菌链，例如酿酒酵母。因此，已经提出通过调节人类微生物组来治疗不同的疾病。对于多种疾病，已有研究考察了多种微生物群调整策略的作用，例如饮食调整、抗生素治疗（ATB）甚至粪便移植。

高生物多样性和微生物群之间的适当平衡，对于共生体和共生关系至关重要，而破坏这些因素则可能导致不必要的免疫反应。考虑到ICI的有效性依赖于免疫效应器官的激活，进而诱导抗癌反应，因此微生物群的组成可能会显著影响这些治疗的效果，破坏微生物群的组成可能会改变免疫治疗对癌症患者的疗效。

抗生素开炮免疫治疗的软肋 缩短NSCLC患者OS

肠道微生物群是调节免疫介导的肿瘤细胞破坏的重要影响因素。微生物组成的改变与ICI疗法的疗效降低相关。发表在《Thorac Cancer》的该项研究，探究了作为替代标志物和微生物组被破坏间接指标的抗菌药给药，与ICI治疗的转移性NSCLC患者临床结局之间的相关性。

该研究纳入了拉丁美洲3个国家接受PD-L1抑制剂单药治疗或联合治疗的晚期NSCLC患者。将患者分为3组：非抗生素暴露组（no-ATB组）、首剂ICI前30天内暴露组（pre-ICI-ATB组）和ICI治疗同时使用ATB组（ICI-ATB组）。对无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和ICI治疗的应答率进行评价。

共纳入140例患者，其中32例（23%）接受ATB治疗。最常见的ATB类型是氟喹诺酮类和β-内酰胺类，不同类型抗菌药的生存没有差异。

非ATB暴露组的中位OS为40.6个月（95% CI：32～67.7），pre-ICI-ATB组患者的中位OS为20.3个月（95%CI：12.1～未达到[NR]），而ICI-ATB组患者的中位OS为24.7个月（95%CI：13～NR）。所有治疗组的PFS或应答率无显著差异。

结果证实，接受ICIs治疗的西班牙裔NSCLC患者，抗菌药治疗与OS缩短相关。

不过，该项研究存在一些局限性，需要注意。首先，为回顾性设计，数据质量受到报告的变量的影响，并且可能存在混杂因素。其次，接受抗生素治疗的患者样本量小。这是在拉丁美洲进行的最大规模研究，但其微生物组的组成可能与其他地区不同。此外，有相当一部分患者在二线治疗后接受ICI治疗，相对于其他已发表研究，本研究中患者的生存率可能被低估。

ICI治疗期间尽量避免使用抗生素

事实上，不少晚期NSCLC患者因既往吸烟、高龄等问题，更易发生肺部感染，治疗过程中或需要抗菌药治疗。另一方面，抗菌药会引起肠道微生物菌群的变化，会损害NSCLC患者ICI治疗的效果。

因此，抗菌药用还是不用，什么时机用，临床医生还需一一权衡。如果必须用，该如何选择抗菌药？首先，对于对微生物菌群多样性负面影响较大的广谱ATB，医生应该尽量减少患者的暴露，如β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物。其次，如果可能，可使用影响较小的抗生素，如呋喃妥因和强力霉素。除抗菌谱外，抗生素给药途径（口服 vs 静脉）、剂量及疗程均可能会影响菌群破坏，尚需后续研究进一步探明。

总之，如果晚期NSCLC正在接受ICI治疗，应尽量避免使用抗生素；如果必须要用，要谨慎选择时机和抗生素种类。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：肿瘤患者通常免疫力低，容易感染，严重感染可能在短期内带来严重不良结局，这一人群处方抗生素决策的权衡尚需更多研究去给予支持。）

参考资料：
Thorac Cancer. 2020 Jul 24
Antibiotics impair immune checkpoint inhibitor effectiveness in Hispanic patients with non-small cell lung cancer (AB-CLICaP)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32705787