对于慢性阻塞性肺疾病（COPD），长效β2激动剂-吸入性糖皮质激素（LABA-ICS）复方药丙酸氟替卡松+沙美特罗（FP-SAL）的效果已被大型临床研究所证实，且应用非常普遍。但是，临床研究排除在外的COPD人群该药物的效果如何评价，一直是个挑战。2021年3月，发表在《Eur Respir J》的一项研究，提供了一种可能的解决方案。

临床研究排除的COPD患者 FP-SAL效果如何评价是一大挑战

长效β2激动剂-吸入性糖皮质激素（LABA-ICS）复方药丙酸氟替卡松+沙美特罗（FP-SAL）是COPD患者使用最广泛的治疗方法之一。已有大型随机研究（如具有里程碑意义的TORCH研究）对该治疗方案进行了研究，但该方案对研究中未纳入或代表性不足的重要患者群体的治疗效果，尚不清楚。

尽管真实世界观察性研究可用于对临床研究排除的COPD人群开展药物治疗效果的非干预性研究，但使用这些数据来估计治疗效果尚处于起步阶段。这表明在现实世界中用非干预方法解释缺乏随机的治疗效果，是一个很大的挑战。因此，需要严谨、有效的方法将这些复杂的数据转化为可靠的证据。

一种方法是对与“随机对照试验（RCT）-类似”的非干预队列数据分析——如果结果与参考的RCT具有可比性，应对结果有效增加信心，以及对用非干预性方法获得结果增加信心。经过验证的非干预性方法可以继续用于分析临床实践中被RCT排除在外（或在RCT中代表不足）的患者群体的治疗效果。

最新研究：在真实世界队列中复制TORCH 阳性对照分析结果两者相当

发表在《Eur Respir J》的该研究，目的如下：（1）应用TORCH研究的纳入和排除标准，从真实世界数据中筛选合格参与者；（2）使用TORCH数据，通过个体匹配，从这些合格的参与者中选出一个与TORCH参与者相似的组；（3）应用标准观察性方法来解释混杂因素。然后，评估该真实世界队列中的治疗效果，与TORCH研究中考察的FP-SAL对（1）加重，（2）死亡率和（3）肺炎的影响是否相当。

研究者从英国临床实践研究数据库（CPRD）中获得COPD药物治疗效果的历史队列研究（2000～2017年）。

采用TORCH纳入/排除标准，从CPRD中选择出两个对照组，并与TORCH参与者1:1进行匹配，如下所示：对照组1：未处方FP-SAL的COPD患者；对照组2：仅处方SAL的COPD患者。

通过倾向评分，从CPRD中筛选出与每个对照组相匹配的FP-SAL暴露组。结局指标为COPD加重、任何原因导致的死亡和肺炎。

2652名FP-SAL暴露者与2652名FP-SAL未暴露者相匹配，991名FP-SAL暴露者与991名SAL暴露者相匹配。

FP-SALvs SAL组的COPD加重风险比与TORCH相似（0.85，95%CI，0.74～0.97 vs 0.88，0.81～0.95），但FP-SALvs非FP-SAL组不是如此（1.30，1.19～1.42 vs 0.75，0.69～0.81)）。

此外，死亡率（风险比0.93，0.65～1.32 vs 0.93，0.77～1.13）和肺炎（风险比1.39，1.04～1.87 vs 1.47，1.25～1.73）的阳性药物对照比较结果与TORCH一致。

总之，该研究中，阳性药物对照分析的的结果与TORCH研究非常相似，但无法复制安慰剂对照的结果。这些经过验证的方法可用于随机对照研究排除在外人群的阳性对照分析，为建立证据库和支持COPD治疗决策提供了一种切实可行的方法。

用真实世界数据复制临床研究 进行COPD药物阳性对照分析可靠

该研究提供了一个方法学框架，能够使用真实世界数据分析COPD药物治疗效果，且重点放在临床研究未纳入或代表性不足的人群。

研究者无法复制安慰剂对照分析的结果，表明有不可控制的适应症混杂。适应证混杂的一种可能性是与研究者设计明显相关，即试验允许参与者同时参与到暴露和未暴露队列，即最初在未暴露组中相对健康的参与者，随着时间的推移病情会加重，需要FP-SAL治疗，最终进入暴露组，研究结果可能会受到此现象的强烈影响。另外，COPD治疗是一个循序渐进的过程，常规初级医疗中未暴露于FP-SAL的患者高度可能是病情较轻的COPD患者。

值得注意的是，TORCH研究的安慰剂组（每人每年1.13次发作）与该研究的FP-SAL未暴露组（每人每年0.53次发作）的发病率有很大差异。为了调查这种差异的潜在原因，研究者进行了一项事后分析，将1753名来自TORCH的无法匹配于未暴露于FP-SAL人群与成功匹配者的特征进行了比较。结果发现，未匹配患者更年轻（平均年龄60.7 vs 65.8）、病情更重（心血管病史93% vs 46%）和肺功能更差（FEV1 34.9 vs 45.9）。这些人很适合参与临床研究，但在英国的初级医疗机构中很难找到，这说明了为什么根据已有的国际性研究，在一个国家内获得一个绝对发病率相当的模拟队列的挑战性。

总之，本研究提示，对临床研究中代表性不足或排除了的COPD人群，通过应用相同的筛选程序和建立倾向评分模型，可以进行COPD药物治疗效果阳性对照分析，这为填补关键证据空白，提供了一种切实可行的方法。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Respir J. 2021 Mar 25;57(3):2001586.
Real world effects of COPD medications: a cohort study with validation against results from randomised controlled trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33093119/