降脂是对抗动脉粥样硬化性心血管疾病的有力武器，但心衰（HF）是个难题，他汀已经败下阵来。新型降脂药前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂是否有扭转乾坤的能力呢？2021年12月，发表在《Eur Heart J》的一项事后分析研究，针对这一问题进行探讨。

他汀未能降低心衰患者的心血管事件 PCSK9抑制剂有这能力吗？

他汀一级或二级预防，可降低多数患者的心血管事件，但在两项针对有心衰史患者的大型临床研究中，他汀并未显示出获益。考虑到心衰患者心血管事件发生率高，以及两项研究中缺血性心衰患者较多，这些研究结果令人意外。

两项大型安慰剂对照研究已证明，对于稳定型或急性动脉粥样硬化性心血管疾病患者，PCSK9抑制剂可降低心血管事件风险。ODYSSEY OUTCOMES研究纳入近期急性冠脉综合征（ACS）患者，FOURIER研究则纳入临床明显稳定的动脉粥样硬化患者。然而，两项研究均未证明PCSK9抑制剂对心衰住院有影响。

对于心衰史的患者，PCSK9抑制剂是否减少主要不良心血管事件（MACE）或减少心衰住院率，尚不清楚。

最新研究：有心衰史的ACS患者 PCSK9抑制剂也无能为力

发表在《Eur Heart J》的该项研究，评估了ODYSSEY OUTCOMES研究中有vs无心衰史患者接受PCSK9抑制剂阿利西尤单抗或安慰剂治疗的结局。

在18924名接受强化或最大耐受剂量他汀的近期ACS患者中，比较有或无心衰史患者的主要结局指标，即MACE。研究人员也分析了预先设定的次要结局指标，即心衰住院。

总的来说，2815名（14.9%）患者有心衰史。在有或无心衰的患者中，阿利西尤单抗降低了低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白（a）。

与安慰剂相比，阿利西尤单抗降低了MACE[危险比（HR）：0.85；95% CI：0.78～0.93；P=0.0001]。

在无心衰史的患者中观察到这种效应（HR：0.78；95%CI 0.70～0.86；P＜0.0001），但在有心衰史的患者未观察到（HR：1.17；95%CI 0.97～1.40；P=0.10）（P=0.0001）。

阿利西尤单抗并未降低心衰住院率，无论是总体还是既往有或无心衰的患者。

由此，作者认为，阿利西尤单抗能降低无心衰史患者的MACE，但在有心衰史的患者并非如此。阿利西尤单抗并没有降低两组的心衰住院率。有心衰史的患者属于高危人群，ACS后似乎不能从PCSK9抑制剂中获益。

心衰是难啃的硬骨头 降脂效果再好或也难扭转乾坤

在ODYSSEY OUTCOMES研究中，相当一部分患者有心衰史。这些患者的MACE发生率几乎是无心衰史患者的2倍。在有或无心衰史的患者中，尽管阿利西尤单抗降低LDL-C和脂蛋白（a）的量相似，但其仅能降低既往无心衰患者的MACE，而不能降低有心衰史患者的MACE。

此外，阿利西尤单抗对心衰住院没有影响，无论是整体还是合并或不合并心衰的患者。接受他汀治疗的ACS合并心衰史的患者，似乎并未从PCSK9抑制剂中获益。

对于ACS以及有心衰史的患者，考虑到LDL-C大幅降低，阿利西尤单抗对MACE、HF住院或死亡没有益处，实属出人意料。这一结果背后有多个原因可以解释：

首先，有心衰史的患者可能有PCSK9抑制无法改变的疾病（如心泵衰竭或心律失常）而存在竞争性风险；

其次，有心衰史与无心衰史患者的基线特征存在差异，前者的疾病可能更为晚期，或者通过降脂治疗更不易改变。

第三，有报道称，慢性心衰患者的低密度脂蛋白胆固醇水平与生存受损有关，但可能反映了未经调整或未知因素的反向因果关系及其所造成的混淆。

2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南指出，“在没有其他指征的情况下，不建议心衰患者开始降脂治疗”；“对于无其他使用指征（如CAD）的心衰患者，不建议常规服用他汀”。关于慢性心衰患者是否使用PCSK9抑制剂，指南指出“没有证据表明PCSK9抑制剂对慢性心衰患者有影响”。FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES研究也显示，动脉粥样硬化性心血管疾病患者或ACS患者使用PCSK9抑制剂并未降低心衰住院的风险。

对于近期ACS且有心衰史的患者，目前的事后分析也未能为使用PCSK9抑制剂提供依据。在这种情况下，有必要开展前瞻性安慰剂对照研究对PCSK9抑制剂的疗效进行评估。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J . 2021 Dec 18;ehab804.
Alirocumab after acute coronary syndrome in patients with a history of heart failure
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34922353/