近年来，血液恶性肿瘤治疗发生了翻天覆地的变化，大量新药涌现，让患者获益匪浅。遗憾的是，大多数新药的批准都是基于使用替代终点的早期临床研究。

2022年5月，发表在《Eur J Cancer》的一项系统评价，评估了2015～2020年的2609项血液系统恶性肿瘤临床研究，发现只有1/5的研究是随机设计，其中只有15%采用了临床终点。

血液系统恶性肿瘤药物大量涌现 但多基于使用替代终点的早期研究

血液系统癌症的治疗取得了巨大进展，但其仍然是全球发病率和死亡率的重要原因。在过去10年中，血液恶性肿瘤患者生存率的提高，得益于大量新的治疗方法的获批。

在过去5年中，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准超过50种新的血液系统恶性肿瘤治疗药物，然而，大多数药物都是基于使用替代终点的早期临床研究。

与患者最相关的临床终点包括总生存期和生活质量，但这些终点通常被替代终点（如无进展生存期和缓解率）所取代。虽然替代终点有利于药物的早期获批和提高患者的可及性，但这些终点与患者的总生存期和生活质量并不总是一致。

然而目前尚无对血液系统恶性肿瘤相关研究情况进行系统评价的文献。

最新系统评价：2609项研究只1/5是随机 其中只15%采用了临床终点

发表在《Eur J Cancer》的该系统评价有两个目的：1、评估血液系统恶性肿瘤随机对照研究与非随机研究的比例；2、评估血液系统恶性肿瘤随机对照研究使用替代终点与临床终点作为主要终点的比例。

选择2015～2020年开始，并于2021年2月20日之前在ClinicalTrials.gov上注册的血液系统恶性肿瘤临床试验。收集了与研究相关的变量，包括是否随机、主要终点指标类型以及预计和实际的入组人数。临床终点定义为总生存期和生活质量，而替代终点包括所有其他终点。

在本次分析纳入的2609项相关研究中，只有1/5是随机的（538，21%），随机临床研究的比例，从2015年的26%显著下降到2020年的19%（p＜0.00001）。

2015～2020年，所有血液系统恶性肿瘤随机试验使用替代终点的比例相对保持一致，从2015年的84%下降到2020年的78%（p=0.352）。

总体而言，在随机设计研究中，只有15%的研究使用了总生存期或生活质量作为主要终点。

因此对血液恶性肿瘤研究的系统评价发现，大多数是非随机的，而且随着时间的推移，非随机研究与随机研究的比例有所增加。绝大多数随机研究使用了替代终点指标。

造成这一现象的原因分析

评价疗效最好的研究方法随机对照研究。与观察性研究相比，随机研究有三个优势：随机分组可使已测量和未测量的混杂因素差异最小化、使多重假设检验和选择性报告最小化。因此，随机试验被认为是指导治疗决策的金标准。

该系统评价结果表明，只有少数常见血液恶性肿瘤的研究是随机的，而且随着时间的推移，随机研究的比例有所下降。

该系统评价还有以下发现：

（1）随机研究和临床终点指标使用的比例较低，独立于资金来源（行业与非行业）。替代终点的使用，如总应答和无事件生存期，可以更快提供关于药物疗效的结果，但不能完全确定是否改善生活质量和提高总生存期。

（2）一些替代终点，如无进展生存期，已被证明与急性髓性白血病（AML）患者生活质量的多个维度相关，然而，直接衡量生活质量对癌症治疗至关重要。但该系统评价评估的所有试验中，只有17项（3%）随机试验将生活质量作为主要终点。

值得注意的是，该系统评价评估的5种疾病中，多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤的随机研究，占所有研究的比例下降最多，而AML和急性淋巴细胞白血病的随机研究比例相对保持稳定。研究者们猜测有以下几个潜在原因：

（1）早期研究数量的相对多少和生物技术与制药行业对该领域的兴趣成正比。例如，在MM疾病领域中，除了针对多个靶点的多种药物正在研发中，还有许多针对单个靶点（BCMA）多个不同类别药物正在研发中，如嵌合抗原受体疗法、双特异性免疫细胞桥接抗体等。

（2）每种血液恶性肿瘤有其特有的研究规范。例如，AML的标准治疗方案早已明确，因此，相对于其他血液恶性肿瘤，评估新药与标准疗法治疗AML的随机试验比例可能有所增加。

（3）对于每一种血液恶性肿瘤药物的批准，也可能有不同的监管负担，导致对临床研究设计产生不同的激励倾向。

早期研究对于发现新的化合物、作用途径和组合至关重要，与设计糟糕的随机试验相比，设计良好的早期研究可以进一步推进该领域的发展。然而，正如该分析所观察到的，当早期研究足以被认为可以用于监管机构批准时，激励措施就会倾向于非随机研究，随机研究的比例就会下降。

总之，这项对血液系统恶性肿瘤试验的系统评价发现，大多数研究是非随机的，而且随着时间推移，非随机研究与随机研究的比例有所增加。绝大多数血液恶性肿瘤随机研究使用替代终点，而不是与患者最相关的临床终点，如总生存期和生活质量。考虑到替代终点和非随机研究的广泛使用，认识到它们的局限性是很重要的，并且需要进一步努力，优先考虑能直接转化为改善患者临床结局的研究设计。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur J Cancer. 2022 May;167:152-160.
Characteristics of clinical trials for haematological malignancies from 2015 to 2020: A systematic review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35236569/