玛巴洛沙韦联用标准治疗神经氨酸酶抑制剂（NAI）是否会改善重症流感住院患者的临床结局，仍然未知。2022年5月，发表在《Lancet Infect Dis》的一项研究显示，与NAI单一治疗相比，联合用药虽然耐受性好，但未观察到更优的临床结局。

背景：NAI是流感住院患者的标准治疗。该研究旨在确定，与NAI单一治疗相比，CAP依赖性核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦与标准治疗NAI联用，是否会改善重症流感住院患者临床结局。

方法：该研究是一项随机、平行组、双盲、安慰剂对照、优越性试验。患者入组标准为，12岁或以上，实验室证实流感（通过RT-PCR或快速检验）的住院患者，国家预警评分2（NEWS2）为4或以上。在25个国家的124个中心招募患者。使用置换块法与交互式响应系统，患者按照2:1的比例被随机分配至玛巴洛沙韦+NAI组（这里称作玛巴洛沙韦组）或安慰剂+NAI组（这里称作对照组）。参与者、调查者、结局评估者对分组设盲。玛巴洛沙韦的给药方式为第1天和第4天口服给药（体重<80kg者为40mg，≥80kg者为80mg），若第5天未见临床改善，则给药至第7天。纳入到本研究中的NAI包括奥司他韦、扎那米韦和佩拉米韦，根据当地标准实践选择用哪种药物并给药。首要终点为临床改善的时间，定义为基于35天研究期间的每日评估的24小时内后出院时NEWS2为2或以下的时间，以先发生者为准。次要终点包括安全性分析。改良意愿治疗感染（mITTI）人群（即根据随机分组时随机分配的治疗随机分组，并接受至少1剂研究药物，且任何时间点流感病毒RT-PCR均为阳性的所有患者）用于所有有效性分析。安全性人群（即根据随机分配的治疗接受至少1次研究治疗的所有患者）用于安全性分析。

结果：总体来说，2019年1月8日~2020年3月16日纳入了366名患者，其中玛巴洛沙韦组341人，对照组125人。mITTI人群由322名患者组成，玛巴洛沙韦组208人，对照组114人。总共280人（87%）流感A感染。玛巴洛沙韦组和对照组临床改善的中位时间分别为97.5h（95% CI，75.9~117.2）和100.2h（75.9~144.4）（中位差异，-2.7h（95% CI，-53.4~25.9）；P=0.467）。玛巴洛沙韦+NAI耐受性良好，未观察到新的安全性信号，玛巴洛沙韦组和对照组分别有29/239人（12%）和19/124人（15%）发生严重不良事件，1例被认为与治疗相关（对照组1名患者直立性低血压）。总体来说，玛巴洛沙韦组和对照组分别发生4例（2%）和7例（6%）死亡，都与治疗不相关。

结论：与仅NAI相比，玛巴洛沙韦联合NAI未观察到更优的临床结局。玛巴洛沙韦联合NAI耐受性良好。结果表明，对于重症流感住院患者，临床实践中不会常规使用抗病毒药物联用。

（选题审校：应颖秋 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Infect Dis. 2022 May;22(5):718-730
Combining baloxavir marboxil with standard-of-care neuraminidase inhibitor in patients hospitalised with severe influenza (FLAGSTONE): a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, superiority trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35085510/