儿童药物研发中公认的挑战之一，是确定肾损害儿童群体的适当剂量。2023年1月，发表在《Clin Pharmacol Ther》的一项研究，描述了应用成人和儿童群体联合药代动力学模型，为≥2岁的肾功能受损患儿制定头孢他啶-阿维巴坦剂量是否可行。

肾功正常儿童剂量由成人外推而来 肾功受损时是否也可行？

头孢他啶-阿维巴坦是头孢他啶和阿维巴坦组成的复方制剂，对大多数产非金属β-内酰胺酶耐碳青霉烯类肠杆菌和一些多药耐药铜绿假单胞菌具有活性，在欧美获批用于复杂性尿路感染（cUTI）成人和≥3月龄儿童，包括肾盂肾炎、复杂性腹腔内感染（cIAI；联合甲硝唑）和医院获得性肺炎（HAP），包括呼吸机相关性肺炎（VAP）；在美国，该药HAP/VAP适应证为≥18岁患者。在欧洲，头孢他啶-阿维巴坦获批用于需氧革兰氏阴性菌感染治疗选择有限的成人和≥3月龄儿童。

肾功能正常或轻度肾损伤（使用Cockcroft-Gault公式估计CrCL＞50 mL/min）成人，头孢他啶-阿维巴坦的标准剂量为2小时静脉输注2000～500 mg，每8小时（q8h）1次。对于使用床旁公式（bedside formula）估计CrCL＞50 mL/min/1.73 m2的6月龄～＜18岁以及3月～＜6月龄的儿童，标准剂量分别为2小时静脉输液50～12.5 mg/kg（最大剂量2000～500 mg）和40～10 mg/kg，每8小时1次。由于头孢他啶和阿维巴坦主要通过肾脏清除（CL），估计CrCL≤50 mL/min/1.73 m2的成人和儿童患者需要调整（减少）剂量。

在头孢他啶-阿维巴坦的研发过程中，使用临床研究中积累的患者PK数据和临床前数据得出的PK/药效学目标，反复进行了支持剂量选择的群体药代动力学（PK）建模。3项已完成的头孢他啶-阿维巴坦用于儿童临床研究的数据，更新的群体PK模型已将其纳入，至此该模型包括所有成人和儿童可用PK数据。

在联合模型中，所有受试者的体重和≤2岁受试者的肾成熟度，或＞2岁受试者体表面积-标准化CrCL（NCrCL）是预测头孢他啶和阿维巴坦CL的关键独立协变量。在模拟的cIAI、cUTI或HAP/VAP儿童患者中，对于所有年龄组，批准的头孢他啶-阿维巴坦剂量预测的暴露，通常与模拟的接受标准剂量的肾功能正常或轻度肾损伤成人相似。

对于肾功能正常的儿童（NCrCL＞80 mL/min/1.73 m2），在适应证中，几何平均稳态最大血药浓度（Cmax，ss）和血药浓度-时间曲线下的每日总面积（AUCss，0～24）在成人值的92%～148%范围内。对于轻度肾损伤（NCrCL 51至＜80 mL/min/1.73 m2）的患者，其相应值在成人的133%～182%之间。

考虑到在成人中暴露与临床疗效有关，并且成人和儿童人群细菌性疾病的过程通常相似，因此采用了一种外推方法来支持儿童头孢他啶-阿维巴坦剂量的选择，包括肾损伤患儿的剂量调整。确定肾损害儿童群体的适当剂量，是儿童药物研发中公认的几个挑战之一；结合现有知识和对可能影响药物疗效相关因素的考虑，外推和建模以及模拟的方法来支持儿童剂量选择，是有助于解决数据缺口的关键工具。

估计CrCL≤50 mL/min/1.73 m2儿童的剂量 也可由成人数据外推

发表在《Clin Pharmacol Ther》的该项研究，描述了成人和儿童群体联合药代动力学模型，在为≥2岁～＜18岁且体表面积-标准化CrCL≤50 mL/min/1.73 m2的儿童患者（包括中度、重度或非常严重肾损伤，或需要血液透析的终末期肾病）以及为≥3月龄～＜2岁的轻度、中度或重度肾损伤患者制定头孢他啶-阿维巴坦剂量建议中的应用。

包括所有受试者和模拟者（每个年龄组、肾功能组和适应证有1000名受试者）类比法的模型，使用事后随机效应进行非参数模拟。

基于模拟的儿童患者选择的剂量，达到与成人相似的稳态暴露和高目标实现率（头孢他啶和阿维巴坦同步的联合靶标）。

由于在头孢他啶-阿维巴坦临床研究中肾功能损伤儿童很少，因此儿童剂量的选择是通过成人的暴露与疗效相关性外推和匹配以及已确定的安全范围的指导下进行。

估计CrCL≤50 mL/min/1.73 m2儿童患者的推荐剂量，在剂量和/或给药间隔（vs肾功能正常相应年龄组）的调整上，与成人等同。

儿童的剂量和适应证欧美存差异 是因对建模数据的接受程度不一

头孢他啶-阿维巴坦批准的儿童适应证和剂量，欧洲和美国存在一些重要差异。在欧洲，批准的儿童剂量，包括cUTI、cIAI和HAP/VAP患者，对于包括年龄≥3月龄～＜2岁，估计CrCL值对应于中度或重度1度肾损害，需进行剂量调整，而在美国，儿童批准的适应证仅限于cUTI和cIAI，对于≤2岁的患者，没有对估计CrCL＜51 mL/min/1.73 m2者进行剂量推荐。

由于HAP/VAP儿童患者的推荐剂量以及所有＜2岁肾功能损伤患者的推荐剂量，仅基于模拟而得来，而非受控临床研究的数据，所以这些差异可能反映了各自监管机构接受不确定性和建模数据的程度。

此外，特别值得注意的是，尽管两个模型中NCrCL＜50 mL/min/1.73 m2的受试者比例相似（约12%），但关于剂量调整，成人模型中，头孢他啶在肾损伤受试者中的PK观察结果少于阿维巴坦（因为没有头孢他啶在I期肾损害患者中的数据）。因此，头孢他啶模型包括基于先前公布数据的假设。基于生理学的人群PK模型进一步证实了该方法的有效性，该模型预测的头孢他啶暴露量与5项不同程度肾功能受试者临床研究的加权平均值非常一致。

对于阿维巴坦，尽管PK数据不适用于所有儿童年龄和肾功能组，但模型中包含了相对较多的不同程度肾功能受损（相对于头孢他啶）成人的PK观察结果，儿童患者的数据与相应肾功能类别的成人数据非常一致。对于头孢他啶和阿维巴坦，接受推荐剂量头孢他啶-阿维巴坦治疗的肾功能损伤成人和儿童的预测暴露量，是肾功能正常成人的2倍或更少。

总之，目前的暴露和PTA模拟结果，使用基于广泛的成人和儿童数据库的群体PK模型，对成人暴露-匹配进行外推，支持美国、欧洲批准的头孢他啶-阿维巴坦在≥2～＜18岁中重度肾功能损伤或ESRD儿童的剂量调整，以及欧洲批准的头孢他啶-阿维巴坦在≥3月龄～＜2岁的中重度肾损伤婴儿的剂量调整。

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Clin Pharmacol Ther. 2023 Jan;113(1):182-195.
Population Pharmacokinetic Modeling for Ceftazidime-Avibactam Renal Dose Adjustments in Pediatric Patients 3 months and Older
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36239478/