当下，儿童和青少年过敏性疾病日益普遍，值得探究这一现象背后的原因。既往研究提示，产前和生命早期使用抑酸药物（ASM）或是部分原因所在。

2023年3月，韩国、瑞典、丹麦等国学者发表在《JAMA Pediatr》的一项研究，再次考察了产前和婴儿暴露于ASM与儿童期过敏性疾病风险的相关性。

儿童过敏性疾病日益普遍 抑酸药使用或是原因之一

全球过敏性疾病的流行率都有所上升，尤其是儿童和青少年。研究者一直在努力识别与过敏性疾病相关的因素。有数据表明，过敏性疾病与胎儿和生命早期使用ASM相关。同时，妊娠期间常用ASM治疗胃食管反流病（GERD），包括质子泵抑制剂（PPI）和组胺2受体拮抗剂（H2RA）。近几十年来，产科和儿科ASM的使用均大幅增加。

从生物学机制的角度来看，ASM可能与过敏性疾病相关。ASM可能干扰食物中抗原的消化，导致免疫系统敏感，使儿童易患过敏性疾病。此外，ASM可能改变肠道微生物组的组成和功能。越来越多的流行病学研究报告显示，过敏性疾病与母亲妊娠期和自己婴儿期使用ASM呈正相关。然而，这些研究并未完全阐明适应证和家族共同因素这两个混杂因素的影响。

鉴于哮喘和GERD常并存（高达80%的哮喘患者患有GERD），哮喘可能诱发GERD，反之亦然。因此，既往研究结果可能被GERD这一混杂因素所影响，而非过敏性疾病与使用ASM真正相关。此外，过敏性疾病高度遗传，受到家族因素（如遗传和环境因素）的影响；因此，缺乏对家族因素的调整，是另一个潜在偏倚来源。然而，考虑适应证和家族因素混杂影响的研究很少。

队列研究：婴儿期暴露于ASM 儿童期哮喘风险较高

发表在《JAMA Pediatr》的该研究，评估产前或婴儿期暴露于ASM与儿童过敏性疾病风险的相关性。

这是一项全国性队列研究，使用2007年1月1日～2020年12月31日韩国国家健康保险服务母子链接数据库的数据，纳入2008年4月1日～2019年12月31日出生新生儿的母子。

评估了儿童（随访至13岁）过敏性疾病（哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏）的复合及单个结局指标。

在倾向评分（PS）匹配和兄弟姐妹匹配分析中，将ASM暴露个体与未暴露个体进行比较，以控制各种潜在混杂因素和家族因素。

纳入4149257对母子。产前暴露分析包括808067个PS匹配对（763755接受H2RA，36529接受PPI），女性平均（SD）年龄为31.8（4.2）岁。PS匹配对过敏性疾病总体HR为1.01（哮喘：HR，1.02；过敏性鼻炎：HR，1.02；特应性皮炎：HR，1.02；食物过敏：HR，1.03）；兄弟姐妹匹配分析中的HR与PS匹配对分析相似，但不显著（过敏性疾病：HR，1.01）。

婴儿暴露分析纳入84263个PS匹配对（74188接受H2RA，7496接受PPI）。PS匹配对过敏性疾病总体HR为1.06（哮喘：HR，1.16；过敏性鼻炎：HR，1.02；特应性皮炎：HR，1.05；食物过敏：HR，1.28）；在兄弟姐妹匹配分析中，婴儿期暴露于ASM的儿童哮喘风险（HR，1.13）仍然显著较高。

分别分析H2RA和PPI，结果相似，且在所有敏感性分析中都保持稳健。

因此，这项队列研究的结果表明，产前暴露于ASM与后代过敏性疾病无相关性。然而，婴儿期暴露于ASM与发生哮喘风险较高相关，但其程度低于既往报道。

谨慎为婴儿处方抑酸药

根据兄弟姐妹匹配分析的调整估计95% CI上限，研究者排除了使用ASM相关哮喘风险增加17%以上的可能性。二次分析未显示PPI与H2RA之间效果预估、暴露时间、累积剂量和制剂类型有任何显著异质性。这些发现在所有敏感性分析中都稳健，加强了主要结果的可靠性。

两项荟萃分析（均纳入8项观察性研究）表明，与产前未暴露相比，产前暴露于ASM与后代哮喘风险更高相关（汇总风险比，1.45和1.36）。然而，这两项研究未考虑到适应证和家族共同因素（与过敏性疾病相关的重要因素）带来的潜在混淆。

本研究控制了许多潜在混杂因素，包括适应证（如GERD），发现产前使用ASM与后代过敏性疾病无任何有意义相关性。因此，本研究结果表明，既往研究结果可能被未测量的因素所混淆。

研究者发现，婴儿期使用ASM与过敏性疾病风险明显较高相关，但风险大幅低于现有文献。一项针对美国数据的队列研究发现，在生命最初6个月使用H2RA和PPI与哮喘（HR，1.41）、过敏性鼻炎（HR，1.44）、特应性皮炎（HR，1.12）和食物过敏（HR，2.18）风险升高相关，在另一项针对美国儿童的队列研究中也发现了类似食物过敏风险。

意大利和瑞典的两项队列研究发现，出生后6个月内使用ASM与哮喘风险相关，且程度相似（意大利：HR，1.66；瑞典：HR，1.83）。然而，本研究的估计值在幅度上普遍小于先前研究（HRs范围从1.02[过敏性鼻炎]～1.28[食物过敏]）（HRs从1.12[过敏性鼻窦炎]～2.59[食物过敏]）。这可能是由于地域因素（如种族、保险制度和药物使用行为）；例如，与美国队列研究（PPI：中位数，60天；H2RA：中位数，60天）相比，本研究具有不同的处方模式，PPI的处方天数更少（中位数，7天）和H2RA（中位数，4天）。

此外，暴露率或结局发生率和随访时间有差异，可能导致研究结果不一致。例如，与既往研究相比，本研究PPI暴露率普遍较低，哮喘和过敏性鼻炎发病率相当，特应性皮炎和食物过敏的发病率显著较低，对过敏性疾病的总体随访时间较短，但哮喘的随访时间较长。尽管如此，本研究还控制了ASM适应证和家族因素，拥有来自所有环境（包括住院、门诊、初级和专科治疗）的诊断和处方数据，并且暴露错误分类最小（PPI作为非处方药，不可及）；这些因素在既往研究中没有或仅部分解释。

因此，本研究结果对婴儿期使用ASM与儿童期过敏性疾病风险的相关性进行了全面调查，并辅以先进的流行病学和分析方法，解决了既往未解释的因素或局限性。

总之，婴儿期暴露于ASM，儿童期哮喘风险可能会升高。医生为婴儿处方ASM时，需要多一分谨慎。一旦处方ASM，应密切监测任何临床相关安全性信号。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Pediatr. 2023 Mar 1;177(3):267-277.
Prenatal and Infant Exposure to Acid-Suppressive Medications and Risk of Allergic Diseases in Children
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36622684/