间质性肺病（ILD）是类风湿关节炎患者严重的肺部并发症。2023年1月，发表在《Lancet Respir Med》的一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，评估了吡非尼酮用于类风湿关节炎相关间质性肺病患者的安全性、耐受性和有效性。

背景：间质性肺病是类风湿性关节炎的一种已知并发症，任何个体终生患病的风险为7.7%。本研究旨在评估吡非尼酮治疗类风湿关节炎相关间质性肺病（RA-ILD）患者的安全性、耐受性和有效性。

方法：TRAIL1是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，在4个国家（英国、美国、澳大利亚和加拿大）的34个专门研究间质性肺病的学术中心进行。18～85岁符合2010年美国风湿病学会和欧洲风湿病协会联盟关于类风湿性关节炎的标准，并且高分辨率CT扫描成像和肺活检（如果可获取）显示患有间质性肺病的成人有资格入选。排除标准包括吸烟、间质性肺病的其他已知病因的临床病史，以及同时存在临床意义重大的COPD或哮喘。患者被随机分配（1:1）每天接受口服吡非尼酮2403 mg（吡非尼酮组）或安慰剂（安慰剂组）。主要终点指标是在意向治疗人群中评估的52周治疗期内，预测用力肺活量百分比（FVC%）自基线下降10%或以上或死亡的复合终点指标的发生率。关键次要终点指标包括意向治疗人群中52周内绝对值和FVC%的变化，FVC%下降10%或以上的患者比例，以及类风湿关节炎临床试验（OMERACT）结果指标定义的进展频率。本研究在ClinicalTrials.gov，NCT02808871注册。

结果：从2017年5月15日至2020年3月31日，共有231例患者接受了纳入资格评估，其中123例患者接受随机分配（63例[51%]被分配至吡非尼酮组，60例[49%]被分配至安慰剂组）。由于招募缓慢和COVID-19大流行，研究提前停止（2020年3月31日）。两组符合复合主要终点指标（FVC%自基线下降10%或以上或死亡）的患者比例差异不显著（吡非尼酮组63例患者中7例[11%]vs安慰剂组60例患者中9例[15%]；OR 0.67[95%CI 0.22～2.03]；p=0.48）。根据估计的绝对FVC（-66 vs -146；p=0.082）和FVC%（-1.02 vs -3.21；p=0.0028）的年变化来衡量，与安慰剂组相比，吡非尼酮组患者的肺功能下降速度较慢。两组在FVC%下降10%或以上（吡非尼酮组5例[8%]受试者vs安慰剂组7例[12%]受试者；OR 0.52[95%CI 0.14～1.90]；p=0.32）和OMERACT定义的进展频率（吡非尼酮组16例[25%]vs安慰剂组19例[32%]；OR 0.68[0.30～1.54]；p=0.35）方面相似。两组之间治疗后出现的严重不良事件发生率没有显著差异，也没有发生治疗相关的死亡。

阐释：由于研究提前终止且效力不足，应谨慎阐释结果。尽管没有达到复合主要终点指标，但吡非尼酮减缓了RA-ILD患者FVC随时间的下降速度。RA-ILD患者中的安全性与其他吡非尼酮研究相似。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2023 Jan;11(1):87-96
Safety, tolerability, and efficacy of pirfenidone in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36075242/