在肌层浸润型膀胱癌患者整个围手术期，剂量密集型甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素和顺铂（dd-MVAC）的获益情况仍有待进一步研究。2023年12月，发表在《Lancet Oncol》的一项研究结果显示，这项有关5年总生存期的结果与主要终点分析（3年无进展生存期）结果一致。

背景：肌层浸润型膀胱癌患者围手术期最佳化疗尚未定义。VESPER（法国泌尿生殖肿瘤组和法国泌尿外科协会V05）试验报告，在接受新辅助治疗的患者中，与吉西他滨和顺铂（GC）相比，dd-MVAC可改善3年无进展生存期，但在整个围手术期中并非如此。这项研究报告了5年随访时总生存期和因膀胱癌死亡时间的次要终点。

方法：VESPER是一项在法国28家大学医院或癌症综合中心进行的开放标签、随机、3期试验，纳入了原发性膀胱癌和经组织学证实为肌层浸润型尿路上皮癌成人（年龄≤18岁和≤80岁）。参与者被随机分配至（1:1；块大小4）dd-MVAC组（每2周，共6个周期）或GC组（每3周，共4个周期）。在所有随机分组的患者中，通过意向治疗（ITT）分析总生存期和因膀胱癌死亡的时间（以5年膀胱癌死亡率表示）。通过Kaplan-Meier方法对治疗组的总生存期进行评估，并与化疗方式（新辅助或辅助）和淋巴结受累分层的对数秩检验进行比较。使用竞争风险的Aalen模型和相同两个协变量分层的Fine和Gray回归模型对膀胱癌导致的死亡时间进行分析。以围手术期总人群以及新辅助和辅助亚组呈现结果。

结果：2013年2月25日至2018年3月1日，500名患者被随机分组，其中493人被纳入最终ITT人群（GC组245人[50%]，dd MVAC组248人[50%]；408人[83%]为男性，85人[17%]为女性）。437人（89%）接受新辅助化疗。中位随访时间为5.3年（IQR，5.1~5.4）；5年数据截止时报告190例死亡。在围手术期（总ITT人群）中，与 GC治疗相比，没有发现dd-MVAC组与5年总生存期改善相关的证据（64%[95% CI，58~70] vs 56%[50~63]，分层HR，0.79[95% CI，0.59~1.05]）。与GC组相比，dd-MVAC组因膀胱癌死亡的时间增加（5年累计死亡率：27%[21~32] vs 40%[34~46]，分层HR，0.61[0.45~0.84]）。在新辅助亚组中，与GC组相比，dd-MVAC组5年总生存期改善（66%[60~73] vs 57%[50~64]，HR，0.71[0.52~0.97]），因膀胱癌死亡的时间也改善（5年累计死亡率：24%[18~30]vs 38%[32~45]，HR，0.55[0.39~0.78]）。在辅助亚组中，由于样本量较小，结果无定论。膀胱癌进展是157/190例（83%）死亡的原因；其他死亡原因包括心血管事件（8[4%]）、与化疗毒性相关的死亡（4[2%]）和继发性癌症（4[2%]）。

结论：这项有关5年总生存期的结果与主要终点分析（3年无进展生存期）一致。没有发现围手术期使用dd-MVAC相比GC可改善总生存期的证据，但数据支持在新辅助治疗中使用6个周期的dd-MVAC而不是4个周期的GC。这些结果将影响膀胱癌免疫疗法的实践和未来的试验。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2023 Dec 21:S1470-2045(23)00587-9
Perioperative dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in muscle-invasive bladder cancer (VESPER): survival endpoints at 5 years in an open-label, randomised, phase 3 study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38142702/